Diazepam

Długo działająca benzodiazepina o właściwościach przeciwdrgawkowych, przeciwlękowych, uspokajających, zwiotczających mięśnie oraz amnestycznych. Zaliczana do leków psycholeptycznych, pochodnych benzodiazepiny. Działanie wynika z nasilenia aktywności kwasu γ-aminomasłowego (GABA), głównego hamującego neuroprzekaźnika w mózgu. Diazepam łączy się ze swoistymi receptorami benzodiazepinowymi w ośrodkowym układzie nerwowym, które wykazują ścisłe powiązanie czynnościowe z receptorami GABA-ergicznymi; po związaniu z receptorem benzodiazepinowym nasila hamujące działanie przekaźnictwa GABA-ergicznego. Mechanizm ośrodkowy polega prawdopodobnie na allosterycznej interakcji receptorów błonowych z receptorami GABA, co powoduje otwarcie kanałów chlorkowych i zwiększone przenikanie jonów chlorkowych do wnętrza neuronu; wynikiem tego jest hiperpolaryzacja błon oraz zahamowanie czynności neuronów i uwalniania neuroprzekaźnika. Działanie na OUN dotyczy struktur regulujących zachowania emocjonalne: układu limbicznego, podwzgórza i wzgórza, z możliwością wywołania łagodnego uspokojenia aż do snu, a nawet śpiączki. Działanie przeciwlękowe: przypuszczalnie działanie przeciwlękowe, a być może również paradoksalne działania stymulujące OUN, są wynikiem odhamowania odpowiedzi tłumiącej. Działanie zwiotczające mięśnie szkieletowe: związane głównie z hamowaniem dośrodkowych dróg polisynaptycznych. Może hamować odruchy mono- i polisynaptyczne, działając jak inhibitor przewodzenia nerwowego lub blokując synaptyczne przewodzenie sygnału; drugim prawdopodobnym mechanizmem jest hamowanie czynności neuronów motorycznych. Działanie przeciwdrgawkowe: poprzez zwiększanie hamowania presynaptycznego i zmniejszanie rozprzestrzeniania aktywności drgawkowej, bez wpływu na wyładowania przebiegające prawidłowo. Wpływ na sen: po kilku dniach stosowania obserwowano nieznaczne skrócenie fazy REM snu, przemijające po przerwaniu podawania, oraz znaczące skrócenie faz III i IV snu w dawkach zwykle stosowanych. W dawkach zwykle stosowanych wywiera nieznaczny wpływ na autonomiczny układ nerwowy, oddechowy i sercowo-naczyniowy.

Stany lękowe – jedynie ciężkie, uniemożliwiające normalne funkcjonowanie lub powodujące skrajny dyskomfort. Leczenie stanów lękowych oraz bezsenności związanej ze stanami lękowymi; benzodiazepiny wskazane są jedynie w przypadku ciężkich zaburzeń, uniemożliwiających prowadzenie normalnego trybu życia lub będących przyczyną skrajnego dyskomfortu dla chorego. Kontrola skurczów mięśniowych, także związanych ze spastycznością pochodzenia ośrodkowego; premedykacja przed mniejszymi zabiegami chirurgicznymi; leczenie objawów nagłego odstawienia alkoholu. Drgawki w zatruciach bojowymi środkami trującymi pochodnymi związków fosforoorganicznych o działaniu paralityczno-drgawkowym.

Dawkę dobiera się starannie i indywidualnie; leczenie rozpoczyna się od najmniejszej skutecznej dawki właściwej w danym przypadku. Czas leczenia: powinien być możliwie jak najkrótszy i nie dłuższy niż 4 tygodnie w bezsenności lub 8–12 tygodni w stanach lękowych, wliczając czas stopniowego odstawiania. Odstawianie prowadzi się stopniowo; przy długotrwałym stosowaniu może być wymagany dłuższy okres zmniejszania dawki. Podanie doustne – dorośli: Stany lękowe: zwykle 2 mg trzy razy na dobę; maksymalnie 30 mg na dobę w dawkach podzielonych. Bezsenność związana ze stanami lękowymi: 5–15 mg na dobę przed snem, w najmniejszej dawce zapewniającej kontrolę objawów. Leczenia pełną dawką nie należy przedłużać ponad okres czterech tygodni. Skurcz mięśni: 2–15 mg na dobę w dawkach podzielonych; kontrola spastyczności pochodzenia ośrodkowego w wybranych przypadkach – 2–60 mg na dobę w dawkach podzielonych. Premedykacja przed znieczuleniem ogólnym: 5–20 mg. Objawy nagłego odstawienia alkoholu: 10 mg trzy do czterech razy w ciągu pierwszych 24 godzin, następnie 5 mg trzy do czterech razy na dobę. Podanie doustne – dzieci: W stanach lękowych i bezsenności diazepam w tabletkach nie jest zalecany u dzieci. Spastyczność pochodzenia ośrodkowego w wybranych przypadkach: 5–40 mg na dobę w dawkach podzielonych. Dzieci 6–12 lat: początkowo 5 mg dwa razy na dobę; dzieci 12–18 lat: początkowo 10 mg dwa razy na dobę, maksymalnie 40 mg na dobę. Premedykacja przed znieczuleniem ogólnym: dzieci 6–18 lat – 2–10 mg. Tabletki nie są przeznaczone dla dzieci poniżej 6 lat. Populacje szczególne: Osoby w podeszłym wieku i osłabione: dawka nie powinna przekraczać połowy dawki zwykle stosowanej. Niewydolność wątroby: w postaci łagodnej lub umiarkowanej stosuje się najmniejszą możliwą dawkę. Niewydolność nerek: dostosowanie dawki nie jest konieczne, wskazane jest ścisłe monitorowanie z uwagi na możliwą zwiększoną wrażliwość. Podanie domięśniowe: Postać we wstrzykiwaczu dostarcza stałą dawkę 10 mg do jednorazowego zastosowania i nie może być stosowana w sytuacjach wymagających niższej dawki całkowitej. Pierwsza dawka wskazana jest do hamowania drgawek wywołanych bojowymi środkami trującymi o działaniu paralityczno-drgawkowym; przed jej podaniem podaje się chlorek pralidoksymu oraz atropinę, a diazepam dopiero w razie wystąpienia drgawek. Kolejne dawki podaje się na dalszych etapach ewakuacji na podstawie oceny stanu klinicznego. Całkowita dozwolona dawka wynosi 60 mg. Postać domięśniowa nie jest przewidziana do stosowania u dzieci i młodzieży.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne benzodiazepiny - myasthenia gravis - ciężka niewydolność oddechowa - zespół bezdechu sennego - ciężka niewydolność wątroby (ryzyko encefalopatii) - stany fobii lub natręctw - przewlekłe psychozy Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek - łagodna lub umiarkowana niewydolność wątroby - przewlekła niewydolność oddechowa (zagrożenie depresją oddechową, zalecane zmniejszenie dawki) - niewydolność serca lub niewydolność oddechowa w wywiadzie - jaskra z zamkniętym kątem przesączania - zaburzenia organiczne mózgowia, szczególnie z miażdżycą - padaczka (ryzyko napadu przy nagłym odstawieniu) - nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie oraz uzależnienie od leków hamujących OUN i alkoholu - zaburzenia osobowości - depresja lub lęk skojarzony z depresją oraz zachowania agresywne i autoagresywne (ryzyko samobójstwa) - osoby zagrożone samobójstwem (ryzyko przedawkowania) - dzieci (zwiększona wrażliwość OUN, stosowanie tylko po starannej ocenie) - pacjenci w podeszłym wieku i osłabieni (nasilone działanie, ryzyko upadków i złamania stawu biodrowego, zmniejszona dawka) - jednoczesne stosowanie opioidów (sedacja, depresja oddechowa, śpiączka, zgon)

Metabolizm oksydacyjny diazepamu przebiega głównie przy udziale izoenzymów CYP3A oraz CYP2C19, dlatego leki wpływające na aktywność tych cytochromów mogą modyfikować jego działanie. Działania niepożądane mogą wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu leków hamujących, indukujących lub metabolizowanych przez te izoenzymy; ryzyko nasilenia efektu jest większe u osób o zwiększonej wrażliwości, np. w podeszłym wieku, przy zaburzeniach czynności wątroby lub podczas leczenia innymi lekami upośledzającymi utlenianie. Interakcje farmakodynamiczne (nasilenie sedacji): nasilenie działania uspokajającego, wpływu na układ oddechowy i parametry hemodynamiczne obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami działającymi depresyjnie na OUN: przeciwpsychotycznymi, przeciwlękowymi/uspokajającymi, przeciwdepresyjnymi, nasennymi, przeciwpadaczkowymi, opioidowymi lekami przeciwbólowymi, znieczulającymi oraz przeciwhistaminowymi o działaniu uspokajającym. W skojarzeniu z opioidowymi lekami przeciwbólowymi może dojść do euforii nasilającej uzależnienie psychiczne. Ze szczególną ostrożnością należy traktować opioidy: jednoczesne stosowanie benzodiazepin z opioidami zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu wskutek nasilonego depresyjnego działania na OUN. Dotyczy to m.in. metadonu i buprenorfiny; dawka i czas jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone. Jednoczesne stosowanie buprenorfiny z benzodiazepinami może spowodować śmierć w wyniku zahamowania czynności ośrodka oddechowego, dlatego skojarzenia tego należy unikać w razie ryzyka niewłaściwego użycia. Inhibitory enzymatyczne – nasilona i przedłużona sedacja: leki będące inhibitorami CYP3A i CYP2C19, takie jak atazanawir, cymetydyna, ketokonazol, fluwoksamina, fluoksetyna, omeprazol, disulfiram, izoniazyd, propranolol i ryfampicyna, mogą prowadzić do zwiększonej i przedłużonej sedacji. Cyzapryd może przejściowo nasilać działanie uspokajające doustnych benzodiazepin ze względu na przyspieszenie ich wchłaniania. Rytonawir i idelalizyb: stężenie diazepamu w surowicy może wzrosnąć podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem, co może powodować bardzo silne uspokojenie i depresję oddechową – może być konieczne zmniejszenie dawki. Główny metabolit idelalizybu jest silnym inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenie diazepamu w surowicy, co może wymagać zmniejszenia dawki. Pochodne azolowe: jednoczesne stosowanie zwiększało ekspozycję na diazepam (2,6-krotny wzrost AUC z flukonazolem, 2,2-krotny z worykonazolem) i wydłużało okres półtrwania w fazie eliminacji (z flukonazolem z 31 do 73 godzin, z worykonazolem z 31 do 61 godzin). Itrakonazol wykazuje bardziej umiarkowane działanie, bez klinicznie istotnych interakcji z diazepamem. Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny: fluwoksamina zwiększała ekspozycję na diazepam o 180% i wydłużała jego okres półtrwania w fazie eliminacji z 51 do 118 godzin, zwiększając także ekspozycję na metabolit desmetylowy. Fluoksetyna wywierała umiarkowany wpływ na AUC diazepamu (wzrost o około 50%) i nie zmieniała odpowiedzi psychomotorycznej. Inhibitory pompy protonowej: omeprazol w dawce 20 mg/dobę zwiększał AUC diazepamu o 40% i wydłużał okres półtrwania o 36%, a w dawce 40 mg/dobę zwiększał AUC o 122% i wydłużał okres półtrwania o 130%. Zmniejszona była również eliminacja desmetylodiazepamu, a efekt obserwowano u osób z szybkim metabolizmem CYP2C19. Esomeprazol (ale nie lanzoprazol ani pantoprazol) może hamować metabolizm diazepamu w stopniu podobnym do omeprazolu. Antagoniści receptora H2: cymetydyna zmniejsza klirens diazepamu i desmetylodiazepamu o 40–50%, zwiększając ekspozycję i wydłużając okres półtrwania obu związków, co może nasilać sedację. Nie obserwowano natomiast interakcji farmakokinetycznych z ranitydyną i famotydyną. Disulfiram i izoniazyd: disulfiram hamuje metabolizm diazepamu (mediana zmniejszenia klirensu o 41%, wydłużenie okresu półtrwania o 37%) oraz prawdopodobnie metabolizm jego czynnych metabolitów, co może nasilać sedację. Izoniazyd zwiększa średnią ekspozycję na diazepam i okres półtrwania (średnio o 33–35%), z największymi zmianami u osób o fenotypie powolnej acetylacji. Diltiazem: diltiazem, będący substratem tych samych izoenzymów CYP i inhibitorem CYP3A4, nieznacznie zwiększał AUC diazepamu (o około 25%) i wydłużał jego okres półtrwania (o 43% u osób z szybkim metabolizmem CYP2C19); ekspozycja na desmetylodiazepam również miała tendencję do wzrostu. Psychostymulanty: modafinil i armodafinil indukują CYP3A4 i hamują CYP2C19, mogą więc przedłużać eliminację diazepamu i powodować nadmierną sedację. Induktory enzymatyczne – zmniejszenie skuteczności diazepamu: ryfampicyna bardzo silnie indukuje CYP3A4 i przyspiesza szlak CYP2C19 – po dawce 600 mg/dobę przez 7 dni klirens diazepamu wzrósł 4,3-krotnie, a AUC zmniejszyło się o 77%. Obserwowano także znaczne zmniejszenie ekspozycji na wszystkie metabolity, a podwojenie dawki ryfampicyny nie nasilało tego efektu. Karbamazepina, znany induktor CYP3A4, trzykrotnie zwiększa eliminację diazepamu (wzrost klirensu, skrócenie okresu półtrwania), jednocześnie zwiększając stężenie desmetylodiazepamu. Teofilina i palenie tytoniu przyspieszają metabolizm diazepamu. Wpływ na wchłanianie: leki zobojętniające sok żołądkowy mogą zmniejszać szybkość, ale nie stopień wchłaniania diazepamu z tabletki, co może osłabiać działanie pojedynczej dawki bez wpływu na stężenia w stanie stacjonarnym. Metoklopramid podany dożylnie (ale nie doustnie) zwiększa szybkość wchłaniania diazepamu i jego maksymalne stężenie po podaniu doustnym. Wpływ diazepamu na inne leki: okres półtrwania ketaminy jest przedłużany przez diazepam wskutek hamowania jej N-demetylacji, a dla uzyskania odpowiedniego znieczulenia wymagane jest mniejsze stężenie ketaminy. Istnieją doniesienia, że diazepam wpływa na metaboliczną eliminację fenytoiny. Stosowanie fenytoiny z diazepamem wiązało się z wyższymi stężeniami i zwiększonym ryzykiem zatrucia fenytoiną, choć część autorów nie stwierdzała interakcji, a nawet notowała obniżenie stężenia fenytoiny – konieczne jest ścisłe monitorowanie. Diazepam może również hamować działanie lewodopy oraz nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie szkieletowe. Lewodopa w skojarzeniu z diazepamem w rzadkich przypadkach powodowała odwracalną utratę kontroli nad chorobą Parkinsona, prawdopodobnie na skutek zmniejszenia stężenia dopaminy w prążkowiu. Leki przeciwdrgawkowe: jednoczesne przyjmowanie kwasu walproinowego zwiększa ryzyko wystąpienia psychozy. Ksantyny: leki zawierające ksantyny (np. teofilina, aminofilina) mogą zmniejszać uspokajające i przeciwlękowe działanie diazepamu, częściowo poprzez blokowanie receptorów adenozyny. Sok grejpfrutowy: zawiera silne inhibitory CYP3A4 – ekspozycja na diazepam była znacznie zwiększona (AUC 3,2-krotnie, Cmax 1,5-krotnie), a czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego wydłużony, gdy diazepam podawano z sokiem grejpfrutowym zamiast z wodą.

Nie należy stosować diazepamu u kobiet w ciąży, szczególnie w I i III trymestrze, chyba że lekarz stwierdzi, że zastosowanie jest konieczne. Dopuszczalny jedynie wtedy, gdy zastosowanie u matki jest bezwzględnie konieczne, a bezpieczniejszy lek alternatywny jest niemożliwy do zastosowania lub przeciwwskazany. Leczenie kontynuowane w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Przenika przez łożysko. Stwierdzono, że przyjmowanie w pierwszym trymestrze zwiększa ryzyko wystąpienia wad wrodzonych. W badaniach na zwierzętach wykazano niewielki szkodliwy wpływ benzodiazepin na płód. W niektórych badaniach odnotowano późne zaburzenia zachowania u potomstwa narażonego na diazepam in utero. Podanie w późnym okresie ciąży lub podczas porodu może wywołać u noworodka objawy farmakologicznego działania diazepamu: obniżenie temperatury ciała, hipotonię, niemiarową czynność serca, brak odruchu ssania, umiarkowaną depresję oddechową. Po jednorazowym podaniu krótko przed porodem obserwowano u noworodków hipotonię, zaburzenie wrażliwości na zimno, brak odruchu ssania, zmniejszenie aktywności, ciśnienia oraz niewydolność oddechową. U noworodków, zwłaszcza wcześniaków, zespół enzymów odpowiedzialnych za metabolizm nie jest jeszcze w pełni rozwinięty. Długotrwałe przyjmowanie w późnym okresie ciąży może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego oraz ryzyka objawów zespołu odstawienia w okresie po urodzeniu. U kobiet w okresie rozrodczym w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po jego zakończeniu należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – przenika do mleka ludzkiego; przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. W razie konieczności podawania karmienie należy przerwać. Płodność: nie wiadomo, czy podawanie diazepamu wpływa na płodność u ludzi.

Znacząco upośledza sprawność psychofizyczną, w tym zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Sedacja, niepamięć, upośledzenie koncentracji oraz zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy unikać tych czynności tak długo, jak długo utrzymuje się osłabienie czujności; ryzyko zaburzeń uwagi rośnie przy niedostatecznie długim czasie snu. Przeciwwskazane prowadzenie pojazdów i wykonywanie prac wymagających dobrej sprawności psychofizycznej podczas leczenia oraz przez 24 godziny po zastosowaniu. Alkohol oraz inne leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy nasilają te zaburzenia i powinny być unikane w trakcie leczenia.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybko i prawie całkowicie absorbowany z przewodu pokarmowego; stężenie maksymalne po 30–90 minutach. Po podaniu doodbytniczym w postaci roztworu wchłania się szybko; stężenie maksymalne po ok. 10–30 minutach. Wchłanianie po wstrzyknięciu domięśniowym bywa nieregularne, a osiągane stężenia maksymalne mogą być niższe niż po podaniu doustnym. Podanie domięśniowe z autostrzykawki w udo nie różni się dostępnością od wstrzyknięcia strzykawką; stężenie maksymalne osiągane po ok. 1,47 h dla diazepamu i 61 h dla demetylodiazepamu po podaniu 10 mg z autostrzykawki. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza w 98–99%, rozległa dystrybucja tkankowa; objętość dystrybucji ok. 1,1 l/kg. Wysoka lipofilność; przenika barierę krew–mózg, działa szybko na mózg, a początkowe działanie szybko słabnie wskutek redystrybucji do tkanki tłuszczowej i innych tkanek. Przenika przez łożysko – stężenie u płodu może być równe lub większe niż u matki oraz do mleka. Metabolizm i eliminacja: eliminacja dwufazowa – szybka faza dystrybucji, a następnie dłuższa faza eliminacji; okres półtrwania w fazie terminalnej ok. 1–2 dni, a działanie dodatkowo przedłuża jeszcze dłuższy okres półtrwania (2–5 dni) głównego czynnego metabolitu – demetylodiazepamu (nordazepamu). Metabolizowany w wątrobie, zwłaszcza przez izoenzym CYP2C19; czynne metabolity to również oksazepam i temazepam. Okresy półtrwania u zdrowych ochotników: diazepam 20–50 h, demetylodiazepam 30–200 h, 3-hydroksydiazepam 5–20 h, oksazepam 6–20 h. Diazepam i demetylodiazepam kumulują się przy dawkowaniu wielokrotnym, a względny udział demetylodiazepamu rośnie przy długotrwałym stosowaniu; stan stacjonarny osiągany w ciągu 2 tygodni. Wydalanie głównie z moczem, w postaci wolnych lub sprzężonych metabolitów; oksazepam i metabolity hydroksylowe sprzęgane z kwasem glukuronowym i siarkowym i wydalane z moczem. Nie stwierdzono prostej zależności między stężeniem diazepamu i jego metabolitów w osoczu a efektem terapeutycznym. Szczególne grupy: okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony u niemowląt, osób w podeszłym wieku i pacjentów z chorobami wątroby. W zaburzeniach czynności nerek okres półtrwania diazepamu pozostaje niezmieniony. W niewydolności wątroby oksydacyjny metabolizm diazepamu jest zmniejszony, co wydłuża okres półtrwania i zmniejsza klirens; zwykle wymagane jest zmniejszenie dawki; ostrożność u chorych z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, u których może być konieczne zmniejszenie dawki, a stosowanie należy unikać w ciężkiej niewydolności wątroby. W niewydolności nerek może być konieczne zmniejszenie dawki, choć brak szczegółowych zaleceń.