Dibotermina alfa

Rekombinowane ludzkie białko morfogenetyczne kości 2 (rhBMP-2); białko osteoindukujące, pobudzające wytwarzanie nowej tkanki kostnej w miejscu implantacji. Wiąże się z receptorami na powierzchni komórek mezenchymalnych, wywołując ich różnicowanie w kierunku komórek tworzących chrząstkę i kość. Komórki zróżnicowane tworzą kość beleczkowatą w miarę degradacji matrycy, z równoczesnym wnikaniem naczyń krwionośnych. Tworzenie kości postępuje od brzegu matrycy w kierunku części środkowej, aż do całkowitego zastąpienia implantu kością beleczkowatą. Remodeling: umieszczenie implantu w obrębie kości beleczkowatej wywołuje przejściową resorpcję kości otaczającej, zastępowanej następnie przez nową, gęstszą kość; remodelowanie kości beleczkowatej zależy od działających na nią sił biomechanicznych. Nowo wytworzona kość ma działanie biologiczne i biomechaniczne takie jak naturalna kość własna. Samoograniczanie: tworzenie nowej kości jest procesem samoograniczającym się, prowadzącym do utworzenia określonej objętości kości – prawdopodobnie wskutek utraty diboterminy alfa z miejsca implantu oraz obecności inhibitorów BMP w otaczających tkankach. Dodatkowo działa mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego na poziomie molekularnym, ograniczający indukowanie wytwarzania kości.

Jednopoziomowe usztywnienie międzytrzonowe kręgosłupa lędźwiowego jako alternatywa dla autogenicznego przeszczepu kości u dorosłych ze zwyrodnieniową chorobą krążka międzykręgowego, po co najmniej 6-miesięcznym leczeniu zachowawczym. Leczenie ostrych złamań kości piszczelowej u dorosłych, jako uzupełnienie postępowania standardowego polegającego na otwartym nastawieniu złamania i ustaleniu odłamów za pomocą nierozwiercanego gwoździa śródszpikowego.

Stosowany wyłącznie przez wykwalifikowanego chirurga; podawany przez implantację. Dawka zależy od objętości mokrej matrycy wymaganej w danym wskazaniu. Stężenie mokrej matrycy: 1,5 mg/cm³; przeliczniki objętość–dawka diboterminy alfa: 1,3 cm³ = 2 mg; 2,7 cm³ = 4 mg; 5,3 cm³ = 8 mg; 8 cm³ = 12 mg. Międzytrzonowe usztywnienie lędźwiowe: objętość zależna od wielkości przestrzeni międzykręgowej oraz wielkości, kształtu i wewnętrznej objętości zastosowanego koszyka międzytrzonowego. Zazwyczaj 4 mg (2,7 cm³ mokrej matrycy) na przestrzeń międzykręgową; dawka maksymalna ograniczona do 8 mg (5,3 cm³ mokrej matrycy) w przestrzeni międzykręgowej. W tym wskazaniu nie wolno stosować samodzielnie – tylko w połączeniu z dopuszczonym (oznakowanie CE) usztywniającym lędźwiowym koszykiem międzytrzonowym. Umieszczany w koszyku międzytrzonowym lub w przedniej części przestrzeni międzykręgowej. Nie wolno implantować za koszykiem międzytrzonowym, gdzie możliwy jest bezpośredni kontakt z kanałem kręgowym i (lub) korzeniem nerwowym. Ostre złamanie kości piszczelowej: objętość implantu zależna od anatomii złamania oraz możliwości zamknięcia rany bez nadmiernego wypełnienia lub ściskania. Na ogół jedno miejsce złamania leczy się jednym zestawem 12 mg; dawka maksymalna ograniczona do 24 mg (2 całe matryce z opakowania 12 mg). W miarę możliwości cała dostępna powierzchnia złamania (linia złamania i ubytki) powinna zostać pokryta, z zachowaniem dobrego kontaktu z bliższymi i dalszymi odłamami kostnymi. Nie zapewnia stabilizacji mechanicznej i nie powinien być stosowany do wypełniania ubytków przy działaniu sił kompresyjnych. Sposób podania: z zachowaniem ostrożności, aby nie ściskać materiału ani nie używać objętości większej niż potrzebna do wytworzenia nowej tkanki kostnej. W trakcie pracy i implantacji minimalizować utratę płynu z matrycy; nie wyciskać. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Nie oczekuje się interakcji farmakologicznych z innymi lekami, ponieważ dibotermina alfa jest białkiem niewykrywanym w krążeniu ogólnym. NLPZ: jednoczesne stosowanie NLPZ przez 14 kolejnych dni wiązało się z częstszym występowaniem łagodnych lub umiarkowanych działań niepożądanych związanych z gojeniem rany (np. wydzielina z rany); nie wpływało to na ostateczny wynik leczenia, jednak interakcji nie można wykluczyć. Glukokortykosteroidy: jednoczesne podanie nie wiązało się ze stwierdzanymi działaniami niepożądanymi. W badaniach nieklinicznych glukokortykosteroidy osłabiały procesy naprawcze kości, lecz bez wpływu na działanie diboterminy alfa. Środki hemostatyczne i uszczelniające oparte na fibrynie: in vitro dibotermina alfa wiąże się z nimi; nie zaleca się ich stosowania w niewielkiej odległości od miejsca podania, gdyż może dojść do tworzenia tkanki kostnej w miejscu ich zastosowania.

Zależnie od miejsca zastosowania profil różni się: w międzytrzonowym usztywnieniu lędźwiowym dominują zdarzenia związane z radikulopatią, a w chirurgii ostrego złamania kości piszczelowej – zlokalizowane zakażenie. Najcięższą reakcją był zlokalizowany obrzęk po operacji odcinka szyjnego kręgosłupa. Bardzo często: zlokalizowane zakażenie obejmujące złamaną kończynę (>1/10) u pacjentów, u których rozwiercono jamę szpikową do warstwy korowej. Często (w operacji międzytrzonowego usztywnienia lędźwiowego): przemieszczenie koszyka; gromadzenie płynu; kostnienie heterotropowe; zdarzenia związane z radikulopatią. Gromadzenie się płynów obejmuje zlokalizowany obrzęk, torbiel rzekomą oraz wysięk w miejscu implantacji. Kostnienie heterotropowe obejmuje egzostozę, kostnienie pozaszkieletowe, pooperacyjne wapnienie heterotropowe, nasilone kościotworzenie oraz wapnienie w miejscu implantacji. Zdarzenia związane z radikulopatią obejmują zapalenie korzeni nerwowych, radikulopatię lędźwiową, ból korzeni nerwowych, zapalenie korzeni nerwowych w odcinku lędźwiowo-krzyżowym, radikulopatię oraz rwę kulszową. Częstość nieznana: zanikanie rozpływne kości; nasilona resorpcja kości. Charakter wybranych działań: w ramach mechanizmu działania zachodzi remodeling kości, w którym następuje zarówno resorpcja kości, jak i kościotworzenie; nasilenie tych procesów może prowadzić do powikłań, takich jak ucisk na nerw (z powodu kostnienia heterotopowego) lub przemieszczenie koszyka, któremu towarzyszy resorpcja kości lub zanikanie rozpływne kości. Podczas dwuletniej obserwacji w usztywnieniu lędźwiowym z dostępu tylnego kostnienie heterotropowe obserwowano radiologicznie częściej niż po przeszczepie autogenicznym; zmiany mogą przebiegać z objawami lub bezobjawowo. Z uwagi na aktywność angiogenną może wystąpić gromadzenie się płynów (torbiele rzekome, zlokalizowany obrzęk, wysięk w miejscu implantacji), niekiedy otorbione, czasami prowadzące do ucisku na nerw i (lub) bólu. Zlokalizowany obrzęk występował często przy usztywnieniu kręgosłupa szyjnego, pojawia się z opóźnieniem, a niekiedy jest na tyle ciężki, że prowadzi do zaburzeń oddychania. Odnotowano podwyższony wskaźnik zakażeń w grupie leczonej względem grupy otrzymującej standardową opiekę (odpowiednio 19% i 9%), natomiast przy nierozwiercanym gwoździu śródszpikowym częstość zakażeń w obu grupach była podobna (odpowiednio 21% i 23%).

Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone lub niedostępne; w badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji – z uwagi na nieznane ryzyko związane z potencjalnym powstawaniem przeciwciał neutralizujących diboterminę alfa. Laktacja: ograniczone – brak wystarczających danych o przenikaniu diboterminy alfa/metabolitów do mleka kobiecego. Ze względu na charakter substancji nie oczekuje się ekspozycji ogólnoustrojowej u dziecka karmionego piersią, choć nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/niemowlęcia; decyzję o przerwaniu karmienia lub rezygnacji z terapii podejmuje się z uwzględnieniem korzyści karmienia dla dziecka i korzyści leczenia dla matki. Płodność: w badaniach nieklinicznych nie stwierdzono wpływu na płodność. Brak danych klinicznych; potencjalne ryzyko dla człowieka nieznane.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Aktywna miejscowo, w obszarze implantacji. W dwóch badaniach rozpoznawczych u pacjentów ze złamaniem kości długich, u których pobierano krew przed i po leczeniu operacyjnym, nie wykryto diboterminy alfa w surowicy. Dane z badań na zwierzętach: u szczurów, po zastosowaniu znakowanej diboterminy alfa, średni czas utrzymywania się w miejscu implantacji wynosił 4–8 dni. Szczytowe stężenia krążącej diboterminy alfa (0,1% dawki implantowanej) występowały w ciągu 6 godzin od implantacji. Końcowy okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosił 16 minut u szczurów i 6,7 minuty u małp cynomolgus. Wskazuje to na powolne uwalnianie z matrycy i szybką eliminację po przejściu do krążenia ogólnego.