Dichlorek radu

Radiofarmaceutyk leczniczy emitujący cząstki alfa; kod ATC V10XX03. Substancja czynna rad-223 (w postaci dichlorku radu-223) naśladuje wapń i selektywnie obiera za cel kości, zwłaszcza obszary przerzutów do kości, tworząc kompleksy z hydroksyapatytem – minerałem kostnym. Wysoce liniowy transfer energii emiterów alfa (80 keV/µm) wywołuje pęknięcia podwójnej helisy DNA w sąsiadujących komórkach nowotworowych z silnym efektem cytotoksycznym. Dodatkowy wpływ na mikrośrodowisko guza, w tym osteoblasty i osteoklasty, może przyczyniać się do skuteczności in vivo. Zasięg cząstek alfa radu-223 wynosi poniżej 100 µm (mniej niż 10 średnic komórek), co ogranicza uszkodzenie otaczających tkanek prawidłowych.

Przerzutowy, oporny na kastrację rak gruczołu krokowego (mCRPC) u dorosłych – w monoterapii lub w skojarzeniu z analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH); u pacjentów z objawowymi przerzutami do kości bez stwierdzonych przerzutów trzewnych, z progresją po uprzednim zastosowaniu co najmniej dwóch linii terapii systemowej z powodu mCRPC (innych niż analogi LHRH) lub niekwalifikujących się do jakiegokolwiek dostępnego leczenia systemowego mCRPC.

Podawany dożylnie wyłącznie przez personel upoważniony do stosowania radiofarmaceutyków, w wyznaczonych placówkach klinicznych, po ocenie pacjenta przez wykwalifikowanego lekarza. Dawka: 55 kBq na kg masy ciała, w odstępach 4-tygodniowych, w 6 wstrzyknięciach. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności powyżej 6 wstrzyknięć. Sposób podania: przeznaczony do podania dożylnego, w postaci powolnego wstrzyknięcia, zazwyczaj do 1 minuty. Cewnik lub kaniulę do wkłucia dożylnego przepłukuje się izotonicznym roztworem chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) przed wstrzyknięciem i po nim. Podeszły wiek: ogólnie brak różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) a młodszymi.

Bezwzględne przeciwwskazania: - skojarzenie z octanem abirateronu i prednizonem/prednizolonem Ostrożnie: - skojarzenie z systemowymi terapiami przeciwnowotworowymi innymi niż analogi LHRH z uwagi na możliwe zwiększenie ryzyka śmiertelności i złamań - oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z jedynie bezobjawowymi przerzutami do kości - oporny na kastrację rak gruczołu krokowego ze skąpoobjawowymi przerzutami do kości - mniej niż 6 przerzutów osteoblastycznych do kości ze względu na zwiększone ryzyko złamań i brak korzyści w przeżyciu - zahamowanie czynności szpiku kostnego, w tym małopłytkowość, neutropenia, leukopenia i pancytopenia - zmniejszona rezerwa szpikowa, np. po wcześniejszym leczeniu cytotoksycznym i (lub) radioterapii oraz przy zaawansowanym rozsiewie w kościach (EOD4 „superscan”) - ostre zapalenie jelit, choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy z uwagi na możliwe nasilenie zapalenia przez promieniowanie wydalane z kałem - nieleczony zagrażający lub potwierdzony ucisk rdzenia kręgowego - zwiększone ryzyko złamań kości, szczególnie przy osteoporozie w wywiadzie - złamania kości wymagające stabilizacji ortopedycznej przed leczeniem - jednoczesne leczenie bisfosfonianami ze względu na niewykluczone ryzyko martwicy kości szczęki - długoterminowa, skumulowana ekspozycja na promieniowanie jonizujące z ryzykiem wtórnych nowotworów (kostniakomięsak, zespół mielodysplastyczny, białaczka) - ryzyko odwodnienia w następstwie biegunki, nudności i wymiotów - mężczyźni w wieku rozrodczym z uwagi na wpływ promieniowania na spermatogenezę

Brak formalnych badań interakcji. Z uwagi na możliwe interakcje z wapniem i fosforanami zaleca się rozważenie przerwania podawania tych substancji i/lub witaminy D na kilka dni przed rozpoczęciem leczenia. Skojarzenie z chemioterapią może addytywnie nasilać zahamowanie czynności szpiku kostnego. Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania z chemioterapią nie zostały określone.

Najczęściej (≥ 10%): biegunka, nudności, wymioty, małopłytkowość i złamanie kości. Do najpoważniejszych należą małopłytkowość i neutropenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często małopłytkowość; często neutropenia, pancytopenia, leukopenia; niezbyt często limfopenia. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często biegunka, wymioty, nudności. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bardzo często złamanie kości; niezbyt często osteoporoza. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: często reakcje w miejscu wstrzyknięcia; reakcje w miejscu wstrzyknięcia stopnia 1. i 2., takie jak rumień, ból i obrzęk, zgłaszano u 1,2% leczonych radem-223 i u 0% otrzymujących placebo. Złamania kości: zwiększone ryzyko złamań kości; złamania występowały przez okres do 24 miesięcy po podaniu pierwszej dawki radu-223. Jednoczesne stosowanie bisfosfonianów lub denozumabu zmniejszało częstość występowania złamań u pacjentów leczonych radem-223 w monoterapii. Małopłytkowość i neutropenia: małopłytkowość wszystkich stopni występowała u 11,5% leczonych radem-223 wobec 5,6% otrzymujących placebo. Małopłytkowość stopnia 3. i 4. obserwowano u 6,3% leczonych radem-223 wobec 2% otrzymujących placebo. Częstość małopłytkowości stopnia 3. i 4. była mniejsza u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio docetakselu (2,8% wobec 0,8% w grupie placebo), niż u leczonych uprzednio docetakselem (8,9% wobec 2,9% w grupie placebo). U pacjentów w stadium EOD4 („superscan") trombocytopenia dowolnego stopnia występowała u 19,6% leczonych radem-223 i u 6,7% otrzymujących placebo. Neutropenia wszystkich stopni występowała u 5% leczonych wobec 1% w grupie placebo, a stopnia 3. i 4. u 2,2% wobec 0,7% w grupie placebo. Częstość neutropenii stopnia 3. i 4. była mniejsza u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio docetakselu (0,8% wobec 0,8% w grupie placebo), niż u leczonych uprzednio docetakselem (3,2% wobec 0,6% w grupie placebo). Nadir liczby neutrofili i płytek krwi występował po 2–3 tygodniach po podaniu dożylnym pojedynczej dawki. Wtórne nowotwory złośliwe: wskutek długoterminowej, kumulującej się ekspozycji na promieniowanie jonizujące możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia raka i rozwoju wad wrodzonych; w szczególności ryzyko kostniakomięsaka (osteosarcoma), zespołu mielodysplastycznego i białaczki.

Nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet; niewskazany u kobiet, w tym u będących w ciąży lub przypuszczających ciążę oraz karmiących piersią. Wpływ na męski układ rozrodczy: na podstawie badań na zwierzętach istnieje potencjalne ryzyko toksycznego wpływu związanego z promieniowaniem jonizującym na męskie gonady i spermatogenezę. U mężczyzn zaleca się skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, ze względu na potencjalny wpływ promieniowania jonizującego na spermatogenezę. Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; przed leczeniem wskazane rozważenie pobrania i przechowania nasienia.

Bez wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podanie dożylne; w 100% biodostępny. Po wstrzyknięciu rad-223 ulega szybko klirensowi z krwi i jest wprowadzany głównie do kości i przerzutów kostnych lub jest wydalany do jelita. Klirens z krwi: piętnaście minut po wstrzyknięciu około 20% wstrzykniętej aktywności pozostaje we krwi; po 4 h ~4%, a po 24 h <1%. Objętość dystrybucji większa niż objętość krwi, co wskazuje na dystrybucję do kompartmentów obwodowych. Wychwyt narządowy: aktywność w kościach i jelitach już po 10 min; po 4 h kumulacja głównie w kościach i jelitach (odpowiednio 61% i 49%). Bez istotnego wychwytu w innych narządach – serce, wątroba, nerki, pęcherz moczowy, śledziona – po 4 h. Metabolizm: izotop ulegający rozpadowi, niemetabolizowany. Eliminacja: głównie z kałem; ~5% wydalane w moczu, bez dowodów na wydalanie wątrobowe i żółciowe. 7 dni po wstrzyknięciu mediana 76% podanej aktywności wydalona z organizmu. Szybkość eliminacji z przewodu pokarmowego zależy od dużej zmienności pasażu jelitowego (opróżnianie jelit od raz na dobę do raz na tydzień). Liniowość: farmakokinetyka liniowa w zakresie aktywności 51–276 kBq/kg. Dzieci i młodzież: brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności poniżej 18 lat.