Digoksyna

Glikozyd nasercowy (glikozyd naparstnicy); wyizolowany z naparstnicy wełnistej. Mechanizm podstawowy: swoiste blokowanie trifosfatazy adenozynowej i wymiany jonów Na+/K+, w wyniku czego zmieniona dystrybucja jonów po obu stronach błony komórkowej powoduje zwiększenie napływu jonów wapnia i zwiększenie stężenia wapnia w czasie sprzężenia pobudzenie-skurcz. Bardziej szczegółowo: bezpośrednie hamowanie aktywności Na/K-ATP-azy, wymaganej do aktywnego transportu sodu z komórek mięśnia sercowego, prowadzi do stopniowego wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia sodu i spadku stężenia potasu. Zwiększone stężenie sodu wewnątrz komórek prowadzi, poprzez pobudzenie wymiany sodowo-wapniowej, do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia z nasileniem czynności skurczowej i zwiększonym efektem inotropowym. Stopień zahamowania: dodatnie działanie inotropowe wiąże się z hamowaniem o około 20–40% aktywności Na+, K+–ATP–azy w sarkolemmie miocytów. Efekt inotropowy: digoksyna zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego; działanie to jest proporcjonalne do dawki w dolnym jej zakresie, dlatego już przy małych dawkach osiągany jest pewien efekt, obserwowany nawet w zdrowym mięśniu sercowym, choć nie przynosi wtedy korzyści fizjologicznych. Siła działania zwiększa się przy małym stężeniu jonów potasu zewnątrzkomórkowego, natomiast hiperkaliemia wywiera działanie przeciwne. Działania na czynność serca: główne to zwiększenie siły skurczu mięśnia sercowego (dodatnie działanie inotropowe) oraz zmniejszenie przewodnictwa serca, szczególnie w węźle przedsionkowo-komorowym (AV). W wyniku ujemnego działania dromotropowego zmniejsza liczbę skurczów komór serca w migotaniu lub trzepotaniu przedsionków. Wpływ pośredni przez układ nerwowy: hamowanie wymiany Na+/K+ w komórkach autonomicznego układu nerwowego prowadzi do pośredniego wpływu na czynność serca; w wyniku nasilenia bodźców eferentnych z nerwu błędnego zmniejsza się napięcie układu współczulnego i zwalnia przewodzenie bodźców w przedsionkach i węźle przedsionkowo-komorowym, stąd zwolnienie pracy komór. Pobudzenie ośrodka nerwu błędnego, zwiększenie wrażliwości węzła zatokowo–przedsionkowego na acetylocholinę oraz zmniejszenie szybkości przewodzenia w węźle AV są głównymi efektami leczniczymi w migotaniu przedsionków. Digoksyna działa też bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń oraz pośrednio poprzez autonomiczny układ nerwowy, zwłaszcza przez zwiększenie aktywności nerwu błędnego; występują również odruchowe zmiany aktywności autonomicznej wskutek wpływu na krążenie – wypadkowo daje to dodatni efekt inotropowy, ujemny chronotropowy i zmniejszenie czynności węzła AV. Wpływ pozasercowy: digoksyna działa nie tylko na mięsień serca, ale także na mięśnie gładkie i szkieletowe, kanaliki nerkowe i ośrodki nerwu błędnego. Ponieważ Na+, K+–ATP–aza znajduje się we wszystkich tkankach, digoksyna ma wpływ kurczący na wiele narządów, w tym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, macicy i przewodu pokarmowego. Mechanizm w zaburzeniach rytmu: w arytmiach przedsionkowych działanie digoksyny zmniejsza szybkość przewodzenia przez węzeł AV i wydłuża efektywny okres refrakcji, redukując częstość rytmu komór; dodatkowo skraca się okres refrakcji mięśnia przedsionków i dochodzi do depresji węzła zatokowego, częściowo w odpowiedzi na wzrost aktywności nerwu błędnego. W trzepotaniu przedsionków pobudzenie nerwu błędnego skraca okres refrakcji przedsionków i zmienia trzepotanie w migotanie, co jest pożądane, gdyż łatwiej osiąga się zwolnienie czynności komór w migotaniu niż w trzepotaniu. Efekt hemodynamiczny w niewydolności serca: zwiększona siła skurczu daje wzrost pojemności minutowej, zmniejszenie objętości końcowoskurczowej, zmniejszenie wielkości serca oraz spadek ciśnienia i objętości końcoworozkurczowej; wzrost przepływu nerkowego prowadzi do diurezy ze zmniejszeniem obrzęków i objętości krwi, a spadek ciśnienia w żyłach płucnych łagodzi duszność i orthopnoë. Działanie moczopędne: wynika ze zwiększenia pojemności minutowej serca i przepływu nerkowego, co zmniejsza aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny II, hamuje uwalnianie aldosteronu oraz zwiększa wydalanie elektrolitów i wody; zmniejsza się objętość osocza, całkowity obwodowy opór naczyniowy i obciążenie wstępne serca. Modulacja neurohormonalna: digoksyna zmniejsza aktywację zarówno układu współczulnego, jak i układu renina-angiotensyna, niezależnie od działania inotropowego; nie jest jasne, czy wynika to z bezpośredniego hamującego wpływu na układ współczulny, czy ze zwiększenia wrażliwości odruchu z baroreceptorów.

Przewlekła niewydolność serca z dominującą dysfunkcją skurczową; największa korzyść u pacjentów z rozszerzeniem komór. Zaawansowana niewydolność serca w klasach II, III i IV wg NYHA. Nadkomorowe zaburzenia rytmu, zwłaszcza przewlekłe trzepotanie i migotanie przedsionków; migotanie przedsionków z szybką czynnością komór. Szczególnie wskazana, gdy niewydolności serca towarzyszy migotanie przedsionków.

Dawkowanie ustalane indywidualnie w zależności od wskazania, wieku, masy ciała, czynności nerek oraz stężenia elektrolitów w surowicy krwi; w trakcie leczenia modyfikowane w zależności od reakcji organizmu na lek, objawów klinicznych i stężenia we krwi. Monitorowanie stężenia w surowicy: pomocne w prowadzeniu terapii i diagnostyce przedawkowania. Stężenia poniżej 0,8 ng/ml bardzo rzadko powodują wystąpienie objawów toksyczności; u około 2/3 pacjentów z objawami zatrucia stwierdza się stężenie powyżej 2 ng/ml, a stężenia większe niż 3 ng/ml prawie zawsze powodują wystąpienie objawów zatrucia. Uprzednie leczenie glikozydami: jeśli glikozydy nasercowe przyjmowano w ciągu ostatnich dwóch tygodni, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej. Zmiana drogi podania: z uwagi na różnice w biodostępności przy zmianie z tabletek na roztwór do wstrzykiwań dożylnych dawkę należy zmniejszyć o 33%. Dorośli (i dzieci powyżej 10 lat) Nasycenie dożylne – tylko u pacjentów, którzy nie otrzymywali glikozydów nasercowych w ciągu ostatnich 2 tygodni; całkowita dawka nasycająca 0,5–1 mg zależnie od wieku, masy ciała i czynności nerek. Podawana w dawkach podzielonych – pierwsza dawka stanowi połowę dawki całkowitej, kolejne co 4–8 h, z oceną efektu klinicznego przed podaniem kolejnej dawki; każda dawka w infuzji dożylnej przez 10–20 minut. Nasycanie doustne szybkie: dawka początkowa 500–750 µg, następnie 125–375 µg co 6–8 h, do sumarycznej dawki nasycającej 750–1500 µg podanej w czasie pierwszej doby; dawka nasycająca zależna od masy ciała 10–15 µg/kg mc./dobę w 2–3 dawkach co 6–8 h. Nasycanie powolne: 250–750 µg na dobę, co u pacjentów z prawidłową czynnością nerek doprowadza w ciągu 6–7 dni do stężenia stacjonarnego. Dawka podtrzymująca – zwykle 250 µg raz lub dwa razy na dobę; u chorych przed 60. rokiem życia z prawidłową czynnością nerek zwykle 375 µg, a w wieku 60–80 lat 250 µg na dobę. Wg innego schematu u większości pacjentów 125–250 µg na dobę; u pacjentów podatnych z nasilonymi działaniami niepożądanymi zaleca się dawki mniejsze – wystarczająca może być dawka 62,5 µg na dobę lub mniejsza, natomiast niektórzy pacjenci wymagają dawek większych. Można ją wyliczyć jako iloczyn dawki nasycającej i odsetka eliminowanego na dobę, gdzie % eliminowany na dobę = 14 + Ccr/5, a Ccr to klirens kreatyniny korygowany na 70 kg masy ciała lub 1,73 m² powierzchni ciała. Dzieci Dawkę dobową ustala się zależnie od wieku i masy ciała, podając w 3–4 dawkach podzielonych. Poza okresem noworodkowym dzieci wymagają proporcjonalnie większych dawek niż dorośli w przeliczeniu na masę lub powierzchnię ciała; u dzieci powyżej 10 lat stosuje się dawki jak u dorosłych, z uwzględnieniem masy ciała. Jeśli glikozydy podawano w ciągu dwóch tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia, optymalne dawki nasycające są mniejsze. U noworodków, zwłaszcza wcześniaków, klirens nerkowy jest mniejszy, dlatego dawki należy zmniejszyć poniżej ogólnych zaleceń. Niemowlęta i dzieci do 2 lat: dawka nasycająca 20–35 µg/kg mc., dawka podtrzymująca 5–9 µg/kg mc. (25–35% dawki nasycającej). Dzieci 2–12 lat: dawka nasycająca 10–15 µg/kg mc., dawka podtrzymująca 3–5 µg/kg mc. Niewydolność nerek: dawkowanie dostosowane do klirensu kreatyniny – przy klirensie 50–59 ml/min dawka podtrzymująca 188–375 µg/dobę, przy 20–49 ml/min 125–250 µg/dobę. Sposób podania Doustnie: najlepiej przed posiłkami; jeśli podanie na czczo wywołuje ból brzucha, dopuszczalne w trakcie posiłku, unikając wówczas pokarmów bogatych w błonnik (otręby, chleb razowy), które mogą zmniejszyć wchłanianie. Dożylnie: infuzję podaje się przez 10–20 minut; całkowitą dawkę nasycającą podaje się w dawkach podzielonych, około połowę dawki całkowitej jako pierwszą, kolejne części w odstępach od czterech do ośmiu godzin, z oceną odpowiedzi klinicznej przed każdą dodatkową dawką. Podanie domięśniowe jest bolesne i może spowodować martwicę mięśni – nie jest zalecane. Szybkie wstrzyknięcie dożylne może wywołać zwężenie naczyń krwionośnych z wysokim ciśnieniem krwi i (lub) zmniejszeniem przepływu wieńcowego, dlatego powolne tempo wstrzykiwania jest ważne w niewydolności serca z nadciśnieniem tętniczym oraz w ostrym zawale mięśnia sercowego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne glikozydy nasercowe - okresowo występujący całkowity blok serca lub blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, zwłaszcza z napadami Stokesa-Adamsa w wywiadzie - blok przedsionkowo-komorowy III stopnia - niemiarowości wywołane zatruciem glikozydami nasercowymi - niemiarowości nadkomorowe z dodatkową drogą przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym zespół Wolffa-Parkinsona-White'a - częstoskurcz komorowy lub migotanie komór - kardiomiopatia przerostowa oraz idiopatyczne przerostowe zwężenie podzastawkowe aorty - kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu lewej komory, poza sytuacją współistnienia migotania przedsionków i niewydolności serca, gdy i tak wymagana jest ostrożność - wczesna faza zawału serca - ostra faza zapalenia mięśnia sercowego - zespół chorej zatoki Ostrożnie: - zatokowo-przedsionkowe zaburzenia przewodnictwa (zespół chorego węzła), gdyż może dojść do bradykardii zatokowej lub bloku zatokowo-przedsionkowego - istniejący niepełny blok przedsionkowo-komorowy, z ryzykiem jego szybkiego pogłębienia - glikozydy nasercowe stosowane w ciągu ostatnich dwóch tygodni, wymagające zmniejszenia dawki nasycającej - podeszły wiek lub zmniejszony klirens nerkowy - niewydolność nerek, wymagająca dostosowania dawki do klirensu kreatyniny - hemodializa, ze względu na obniżenie stężenia potasu i magnezu zwiększające ryzyko arytmii - hipokaliemia uwrażliwiająca mięsień sercowy na glikozydy - hipoksja, hipomagnezemia i znaczna hiperkalcemia - choroby tarczycy: niedoczynność wymaga zmniejszenia dawki, a nadczynność jej zwiększenia z powodu względnej oporności - zespół złego wchłaniania lub stan po zabiegach rekonstrukcyjnych przewodu pokarmowego, mogące wymagać większych dawek - planowana kardiowersja elektryczna, z odstawieniem digoksyny minimum 24 godziny przed zabiegiem - okres bezpośrednio po zawale serca, w którym digoksyna nie jest przeciwwskazana, jednak leki inotropowe u niektórych pacjentów mogą zwiększać zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, a niektóre badania retrospektywne sugerują zwiększone ryzyko zgonu - przebyty zawał serca ze skłonnością do zaburzeń hemodynamicznych, z ryzykiem arytmii - skrobiawica serca z niewydolnością serca, jedynie gdy brak alternatywnego leczenia - zapalenie mięśnia sercowego, z uwagi na możliwość skurczu naczyń - choroba beri-beri z niedoborem tiaminy - zaciskające zapalenie osierdzia, poza kontrolą rytmu komór w migotaniu przedsionków lub poprawą zaburzeń skurczowych - ciężka niewydolność oddechowa, ze zwiększoną wrażliwością mięśnia sercowego na glikozydy - dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy (typu Lapp) lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Interakcje digoksyny wynikają z wpływu innych leków na jej wchłanianie, wydalanie nerkowe, wiązanie tkankowe i z białkami osocza oraz dystrybucję, a także ze zmiany wrażliwości mięśnia sercowego. Wystąpienie interakcji zależy od stopnia wydalania przez nerki, wiązania tkankowego, wiązania z białkami osocza, dystrybucji, wchłaniania oraz wrażliwości na tę substancję; przy terapiach złożonych i wątpliwościach zaleca się oznaczenie stężenia digoksyny. Mechanizm transportowy: digoksyna jest substratem glikoproteiny P, a inhibitory glikoproteiny P mogą zwiększać jej stężenie we krwi przez nasilenie wchłaniania i (lub) zmniejszenie klirensu nerkowego. Indukcja glikoproteiny P może powodować zmniejszenie stężenia digoksyny w osoczu. Zaburzenia elektrolitowe. Leki wywołujące zaburzenia elektrolitowe zwiększają ryzyko toksyczności; tiazydy i diuretyki pętlowe powodują hipokaliemię oraz hipomagnezemię, co może prowadzić do zaburzeń rytmu. Do leków powodujących hipokaliemię lub wewnątrzkomórkowy niedobór potasu, zwiększających wrażliwość na digoksynę, należą też sole litu, kortykosteroidy i karbenoksolon. Przy jednoczesnym podawaniu diuretyków pętlowych lub hydrochlorotiazydu należy ściśle monitorować stężenie elektrolitów w surowicy i czynność nerek. Sole potasu stosowane razem z digoksyną mogą prowadzić do hiperkaliemii. Sole wapnia. Wapń, zwłaszcza szybko wstrzyknięty dożylnie, może wywołać ciężką niemiarowość u pacjentów stosujących digoksynę. Hiperkalcemia zwiększa toksyczność, dlatego dożylnego podawania soli wapnia najlepiej unikać. Hiperkalcemia, niezależnie od przyczyny, predysponuje do zatrucia digoksyną, natomiast hipokalcemia zmniejsza działanie glikozydów naparstnicy. Leki przeciwarytmiczne. Chinidyna, amiodaron i propafenon mogą znacząco zwiększać stężenie digoksyny w surowicy i mogą wymagać zmniejszenia jej dawki. Chinidyna zwiększa stężenie digoksyny niemal u wszystkich pacjentów (nawet do 500%, zwykle około dwukrotnie) wskutek zmniejszenia klirensu nerkowego i pozanerkowego oraz upośledzenia wiązania tkankowego; zaleca się zmniejszenie dawki digoksyny o połowę i monitorowanie stężeń, zwłaszcza w pierwszych 1–2 tygodniach. Amiodaron może podwoić stężenie digoksyny (u dzieci opisywano wzrost o 68–800%); zaleca się zmniejszenie początkowej dawki digoksyny o połowę. Propafenon zwiększa stężenie digoksyny (opisywano wzrost nawet o 254%), z dużą zmiennością osobniczą; przy łącznym stosowaniu należy zmniejszyć dawkę digoksyny i monitorować jej stężenie. Flekainid powoduje umiarkowany wzrost stężenia digoksyny, istotny głównie u pacjentów z wyższymi stężeniami lub dysfunkcją węzła przedsionkowo-komorowego. Prokainamid usuwa komorowe zaburzenia rytmu wywołane przez glikozydy nasercowe. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne. W skojarzeniu z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne digoksyna może powodować wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Beta-adrenolityki mogą zwiększać ryzyko bloku serca i bradykardii z digoksyną. W badaniu u dzieci karwedilol zmniejszał klirens digoksyny mniej więcej o połowę i u części z nich rozwinęła się toksyczność. Antagoniści wapnia. Antagoniści kanału wapniowego mogą zwiększać stężenie digoksyny lub go nie zmieniać: werapamil, felodypina i tiapamil zwiększają stężenie, nifedypina i diltiazem mogą zwiększać lub nie wpływać, a isradypina nie zmienia stężenia. Werapamil zwiększa stężenie digoksyny nawet o 70%. Diltiazem i werapamil wywierają dodatkowo depresyjny wpływ na przewodzenie w węzłach zatokowo-przedsionkowych i przedsionkowo-komorowych. Leki działające na układ renina-angiotensyna, NLPZ. Inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny, NLPZ oraz inhibitory COX-2 nie zmieniają istotnie farmakokinetyki digoksyny, lecz mogą modyfikować czynność nerek u niektórych pacjentów, powodując wtórne zwiększenie jej stężenia. Kaptopryl zwiększa stężenie digoksyny w surowicy krwi. Potencjalnie toksyczne stężenia digoksyny wystąpiły u wcześniaków z przetrwałym przewodem tętniczym otrzymujących doustnie indometacynę; zaleca się początkowe zmniejszenie dawki digoksyny o połowę przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny. Digoksynę należy uważnie monitorować przy rozpoczynaniu lub odstawianiu jakiegokolwiek NLPZ. Antybiotyki. U pacjentów metabolizujących digoksynę do nieaktywnych metabolitów przy udziale flory jelitowej makrolidy (np. erytromycyna, azytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna) lub tetracyklina mogą hamować ten proces i zwiększać stężenie w surowicy; makrolidy mogą też hamować zależne od glikoproteiny P wydzielanie kanalikowe digoksyny. Klarytromycyna nasila toksyczność digoksyny. Doustna neomycyna może zmniejszać stężenie digoksyny przez ograniczenie jej wchłaniania. Ryfampicyna istotnie zwiększała zapotrzebowanie na digoksynę. Dodatkowo interakcje wykazują gentamycyna, chinina, itrakonazol, trimetoprim oraz izawukonazol. Leki zwiększające stężenie digoksyny wymagające ostrożności. Ostrożność i kontrolę stężenia digoksyny w surowicy zaleca się przy jednoczesnym stosowaniu m.in. kanagliflozyny, daklataswiru, flibanseryny, prazosyny, spironolaktonu, iwakaftoru, alprazolamu, propantelinu, mirabegronu, nefazodonu, atorwastatyny, cyklosporyny, epoprostenolu (przemijająco), antagonistów receptora wazopresyny (tolwaptan, koniwaptan), rytonawiru, telaprewiru, dronedaronu, ranolazyny, symeprewiru, telmisartanu, lapatynibu, tikagreloru, wandetanibu, welpataswiru, wenetoklaksu i wemurafenibu. Jednoczesne podanie lapatynibu z doustną digoksyną zwiększało jej AUC, co wymaga ostrożności. Zwiększenie stężenia digoksyny z objawami toksyczności opisywano po dołączeniu cyklosporyny. Itrakonazol zwiększał stężenie digoksyny wskutek zmniejszenia jej klirensu nerkowego. Prazosyna zwiększała średnie stężenie digoksyny w osoczu. Leki sympatykomimetyczne. Sympatykomimetyki mają bezpośrednie dodatnie działanie chronotropowe sprzyjające arytmii i mogą wywoływać hipokaliemię; ich jednoczesne stosowanie z digoksyną może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca. Leki zwiotczające mięśnie. Pacjenci otrzymujący digoksynę są bardziej podatni na skutki hiperkaliemii nasilonej przez suksametonium. Pankuronium lub suksametonium mogą wchodzić w interakcję z glikozydami naparstnicy, powodując zwiększoną częstość zaburzeń rytmu, bardziej prawdopodobną z pankuronium. Sennozydy. Jednoczesne stosowanie sennozydów może wiązać się z umiarkowanym zwiększeniem ryzyka toksyczności digoksyny u pacjentów z niewydolnością serca. Leki zmniejszające działanie digoksyny. Działanie digoksyny mogą zmniejszać leki zobojętniające sok żołądkowy, niektóre środki przeczyszczające, kaolin-pektyna, akarboza, neomycyna, penicylamina, ryfampicyna, niektóre cytostatyki, metoklopramid, sulfasalazyna, adrenalina, salbutamol, cholestyramina, fenytoina oraz ziele dziurawca zwyczajnego. Niektóre leki zobojętniające, adsorbenty takie jak kaolin-pektyna, węgiel aktywowany oraz żywice jonowymienne (cholestyramina, kolestypol) zmniejszają wchłanianie digoksyny – dawki należy rozdzielić o co najmniej 2 godziny. Podobnie sukralfat może zmniejszać wchłanianie digoksyny. Cholestyramina, kolestypol oraz leki zobojętniające hamują wchłanianie digoksyny i skracają jej okres półtrwania w osoczu o około 50%. Fenytoina powodowała wyraźne zmniejszenie stężenia digoksyny, zwiększając jej klirens i skracając okres półtrwania. Ziele dziurawca istotnie zmniejszało stężenie digoksyny, prawdopodobnie przez indukcję transportera glikoproteiny P. Akarboza obniżała stężenie digoksyny do wartości subterapeutycznych przez hamowanie jej wchłaniania. Inhibitory pompy protonowej. Inhibitory pompy protonowej mogą zwiększać stężenie digoksyny przez hamowanie jej wypływu; omeprazol hamuje metabolizm digoksyny w przewodzie pokarmowym, zwiększając jej stężenie, a w mniejszym stopniu podobne działanie ma pantoprazol i rabeprazol. Wpływ na oznaczenia. Spironolakton może zakłócać oznaczenia digoksyny, a także wpływać na jej stężenie. Odmiany żeń-szenia mogą zakłócać oznaczenia stężenia digoksyny w osoczu. Stężenia oznaczane testem CMIA podczas stosowania enzalutamidu mogą być fałszywie podwyższone i wymagają potwierdzenia inną metodą.

Działania niepożądane digoksyny są zależne od dawki i występują po dawkach większych niż wymagane do uzyskania działania terapeutycznego; występują rzadziej, gdy digoksyna jest stosowana w zalecanym zakresie dawek lub stężeniach terapeutycznych w surowicy, a także gdy bierze się pod uwagę stosowane jednocześnie leki i stan pacjenta. Serce (najpoważniejsze). Najpoważniejsze działania niepożądane dotyczą serca. Często: arytmia, zaburzenia przewodzenia, bigeminia, trigeminia, wydłużenie odstępu PR, bradykardia zatokowa. Bardzo rzadko: tachyarytmia nadkomorowa, częstoskurcze przedsionkowe (z blokiem lub bez bloku serca), częstoskurcz nadkomorowy (tachykardia węzłowa), arytmia komorowa, przedwczesne skurcze komorowe, obniżenie odcinka ST. Nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu oraz defekty przewodzenia są częste i mogą być wczesnym objawem nadmiernego dawkowania, szczególnie u dzieci. Dawki toksyczne mogą wywołać lub nasilić niewydolność serca. Częstość i nasilenie arytmii wiążą się z ciężkością choroby serca leżącej u podłoża. Przewód pokarmowy. Często: nudności i wymioty, biegunka. Bardzo rzadko: niedokrwienie jelit, martwica jelit. Nudności, wymioty i jadłowstręt mogą być jednymi z najwcześniejszych objawów toksyczności lub przedawkowania digoksyny; mogą wystąpić biegunka i ból brzucha. Metabolizm i odżywianie. Bardzo rzadko: anoreksja. Układ nerwowy. Często: zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, zawroty głowy. Bardzo rzadko: ból głowy. Wśród neurologicznych objawów przedawkowania opisywano także ból głowy, ból twarzy, zmęczenie, osłabienie, zawroty głowy, senność, dezorientację, splątanie, koszmary senne, a rzadziej majaczenie, ostre psychozy i omamy. Zgłaszano drgawki. Zaburzenia psychiczne. Niezbyt często: depresja. Bardzo rzadko: psychoza, apatia, splątanie. Oko. Często: zaburzenia widzenia (niewyraźne widzenie lub widzenie w żółtym kolorze). Barwy widziane mogą być żółte lub rzadziej zielone, czerwone, brązowe, niebieskie lub białe. Skóra i tkanka podskórna. Często: wysypka skórna z pokrzywką o płonicowatym wyglądzie (może być również związana z eozynofilią). Krew i układ chłonny. Bardzo rzadko: małopłytkowość. Opisano także związek między glikozydami naparstnicy (digoksyną i acetylodigoksyną) a agranulocytozą, choć jej częstość była mała. Układ rozrodczy i piersi. Bardzo rzadko: ginekomastia po długotrwałym podawaniu. Zaburzenia ogólne. Bardzo rzadko: osłabienie, zmęczenie, złe samopoczucie. Reakcje nadwrażliwości. Reakcje nadwrażliwości na glikozydy nasercowe są rzadkie, ale opisywano reakcje skórne. Zależnie od drogi podania. Szybkie wstrzyknięcie dożylne może powodować skurcz naczyń i przemijające nadciśnienie tętnicze. Podanie domięśniowe lub podskórne może wywołać miejscowe podrażnienie. Zaburzenia elektrolitowe. Hipokaliemia predysponuje do toksyczności digoksyny; reakcje niepożądane mogą wystąpić np. po długotrwałym stosowaniu leków moczopędnych. Hiperkaliemia występuje w ostrym przedawkowaniu digoksyny.

Stosowanie w ciąży nie jest przeciwwskazane, lecz dopuszczalne jedynie, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Dawkowanie i kontrola mogą być mniej przewidywalne u kobiet ciężarnych niż nieciężarnych, a niektóre pacjentki mogą wymagać większych dawek w okresie ciąży. Badań u ludzi nie przeprowadzono; z badań na zwierzętach wynika, że glikozydy naparstnicy przenikają przez łożysko, a digoksyna przenika do krwi płodu – jej stężenie w surowicy noworodka wynosi ok. 11% stężenia we krwi matki. Brak danych o działaniu teratogennym; brak danych o teratogennym lub toksycznym działaniu na zarodek. Pomimo dużego narażenia na produkty naparstnicy przed urodzeniem nie obserwowano znamiennych działań niepożądanych u płodu ani noworodka, jeśli stężenia w osoczu utrzymywano w zakresie normy. Odwrotnie – odnotowano działania niepożądane u płodów w przypadkach zatrucia digoksyną u matek. Przypuszcza się, że poprzez bezpośredni wpływ na błonę mięśniową macicy może być przyczyną wcześniactwa i małej masy urodzeniowej. Wykorzystanie lecznicze: podana matce może służyć do leczenia częstoskurczu u płodu oraz zastoinowej niewydolności serca. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka kobiecego w minimalnych ilościach, dlatego karmienie piersią nie jest przeciwwskazane; mimo to podczas stosowania u kobiet karmiących piersią konieczne jest zachowanie ostrożności.

Możliwe zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego oraz zaburzenia widzenia – wskazana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów, obsługi maszyn i wykonywania niebezpiecznych czynności. Sprawność psychofizyczna nie ulega upośledzeniu, o ile nie wystąpią objawy niepożądane, takie jak zawroty głowy lub zaburzenia widzenia.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego zmienne, zależne od postaci: z tabletek zgodnych ze specyfikacją BP/USP wchłania się ok. 70% dawki, z eliksiru ok. 80%, a z kapsułek żelatynowych miękkich wypełnionych płynem ponad 90%. Pokarm zmniejsza szybkość, ale nie stopień wchłaniania. Dostępność biologiczna jest większa po podaniu leku na czczo; maleje w zawale serca i ciężkiej niewydolności krążenia, podczas biegunki, po resekcji jelit, po radioterapii brzucha i przy diecie bogatej w błonnik. Dystrybucja: duża objętość dystrybucji, szerokie rozmieszczenie w tkankach – sercu, mózgu, erytrocytach i mięśniach szkieletowych; stężenie w mięśniu sercowym znacznie większe niż w osoczu. Największe stężenia w sercu, wątrobie i nerkach, przy czym w sercu ok. 30-krotnie większe niż we krwi obwodowej. Pozorna objętość dystrybucji 400–500 l; maleje w przewlekłej niewydolności nerek, co może zwiększać stężenie leku we krwi. Przenika przez barierę krew–mózg i kumuluje się w OUN w stężeniach większych lub zbliżonych do występujących w mięśniach szkieletowych. Z białkami osocza wiąże się ok. 20–30% dawki. Wiązanie z białkami zmniejsza się podczas hemodializy – do 15,4%. Przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, mleka kobiecego oraz przez łożysko. Eliminacja: wydalana głównie w postaci niezmienionej w moczu – poprzez przesączanie kłębuszkowe i wydzielanie kanalikowe, z częściową reabsorpcją. Wydalanie proporcjonalne do przesączania kłębuszkowego. U osób z prawidłową czynnością nerek ok. 72–82% wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym 60–75% dawki wydalane z moczem w ciągu 6 dni. Klirens całkowity i nerkowy w zdrowej populacji wynoszą odpowiednio ok. 193±25 ml/min i 152±24 ml/min. U osób z prawidłową czynnością nerek frakcja eliminowana pozanerkowo stanowi 18–28% dawki. Metabolizm: u części pacjentów metabolizm może być nasilony. Metabolity wykrywane w moczu obejmują digoksygeninę, dihydrodigoksygeninę oraz mono- i bisdigitoksozydy digoksygeniny i dihydrodigoksynę; mono- i bisdigitoksozydy digoksygeniny są kardioaktywne, natomiast dihydrodigoksyna prawdopodobnie znacznie słabiej czynna niż digoksyna. U ok. 10% pacjentów dochodzi do znacznej redukcji do kardio-nieaktywnych metabolitów, głównie dihydrodigoksyny, a 40% lub więcej dawki może być wydalane w moczu jako dihydrodigoksyna; za ten metabolizm odpowiada flora bakteryjna przewodu pokarmowego, a leki antybakteryjne mogą ograniczać ten proces. Główny szlak przemian (średnio ok. 12% dawki) polega na redukcji pierścienia laktonowego i stopniowym hydrolitycznym rozkładzie glikozydu; stosunkowo silne działanie ma dihydrodigoksyna i bisdigitoksozyd digoksygeniny, słabsze sama digoksygenina i dihydrodigoksygenina. Glikoproteina P: digoksyna jest substratem glikoproteiny P, która na błonie enterocytów może ograniczać jej wchłanianie, a w kanalikach nerkowych wydaje się ważnym czynnikiem wydalania nerkowego. Okres półtrwania: w fazie eliminacji ok. 1,5–2 dni. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 30–40 godzin. Zaburzenia czynności nerek: szybkość, ale nie stopień wchłaniania jest zmniejszona, co jest mało istotne klinicznie. Pozorna objętość dystrybucji jest zmniejszona o jedną trzecią do połowy, dlatego dawkę nasycającą należy zmniejszyć; sugerowana doustna dawka nasycająca 10 mikrogramów/kg. Klirens pozanerkowy pozostaje niezmieniony lub tylko nieznacznie zmniejszony, natomiast klirens nerkowy jest zmniejszony w stopniu ściśle zależnym od klirensu kreatyniny; okres półtrwania jest wydłużony, dłużej trwa osiągnięcie stanu stacjonarnego i ustępowanie toksyczności. Z powodu zmniejszenia klirensu nerkowego dawki podtrzymujące należy zmniejszać proporcjonalnie do czynności nerek, a stężenie w surowicy monitorować. Wg zaproponowanego nomogramu u większości pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min) za wystarczającą uznano doustną dawkę 125 mikrogramów co drugi dzień. U osób z niewydolnością nerek klirens nerkowy maleje, a pozanerkowy wzrasta, wydalanie innymi drogami zwiększa się do 54–97%. Okres półtrwania u tych chorych istotnie się wydłuża, nawet do średnio ok. 111,1 h. U pacjentów z bezmoczem okres półtrwania może wynosić ok. 100 godzin. Zaburzenia czynności wątroby: mają niewielki wpływ na klirens digoksyny. Dializa: digoksyna nie jest usuwana z organizmu podczas dializy; tylko niewielkie ilości usuwane są podczas transfuzji wymiennej i krążenia pozaustrojowego. Tylko 3% dawki jest usuwane podczas pięciu godzin hemodializy. Z uwagi na dużą objętość dystrybucji dializa otrzewnowa i hemodializa usuwają jedynie bardzo małe ilości leku i nie jest konieczne uzupełnianie dawki. Dzieci i noworodki: u donoszonych noworodków i niemowląt po podaniu doustnym postaci płynnej wchłania się 80–90% dawki, ze szczytem stężenia w ciągu 30–120 minut. Wchłanianie może być wolniejsze u wcześniaków i noworodków z małą masą urodzeniową (szczyt po 90–180 min) i znacznie zmniejszone w ciężkiej niewydolności serca oraz w zespołach złego wchłaniania. U donoszonych noworodków objętość dystrybucji wynosi 6–10 l/kg, u noworodków z małą masą urodzeniową 4,3–5,7 l/kg, a u starszych niemowląt 10–22 l/kg (1,5–2 razy więcej niż u dorosłych). Pozorny okres półtrwania u noworodków bywa bardzo długi: 20–70 h u donoszonych i 40–180 h u wcześniaków; wraz z dojrzewaniem czynności nerek między drugim a trzecim miesiącem życia obserwuje się wyraźny wzrost klirensu. W okresie noworodkowym klirens nerkowy jest mniejszy (zwłaszcza u wcześniaków), odzwierciedlając dojrzałość nerek: ok. 65,6±30 ml/min/1,73 m² w wieku 3 miesięcy wobec zaledwie 32±7 ml/min/1,73 m² w wieku 1 tygodnia. Pacjenci w podeszłym wieku: objętość dystrybucji i okres półtrwania zwiększają się z wiekiem, przez co stan stacjonarny może nie zostać osiągnięty nawet przez 2 tygodnie. Związane z wiekiem zaburzenia czynności nerek mogą skutkować niższym klirensem digoksyny (zgłoszony ok. 53 ml/min/1,73 m²). Płeć: klirens digoksyny jest o 12–14% mniejszy u kobiet niż u mężczyzn.