Diklofenak

Diklofenak – pochodna kwasu fenylooctowego o działaniu przeciwbólowym, przeciwzapalnym i przeciwgorączkowym. Jest NLPZ, stosowanym głównie w postaci soli sodowej dla łagodzenia bólu i stanów zapalnych. Mechanizm zasadniczy: zmniejszanie syntezy prostaglandyn przez zahamowanie aktywności enzymu cyklooksygenazy. Prostaglandyny odgrywają zasadniczą rolę w patogenezie procesu zapalnego, bólu i gorączki. In vitro diklofenak sodu nie hamuje biosyntezy proteoglikanów w chrząstce przy stężeniach równoważnych ze stężeniami osiąganymi u ludzi. W skojarzeniu z opioidami w bólu pooperacyjnym: często zmniejsza konieczność stosowania opioidów. W chorobach reumatycznych efekt terapeutyczny wynika z właściwości przeciwzapalnych i przeciwbólowych: wyraźne złagodzenie objawów klinicznych i subiektywnych, takich jak ból podczas spoczynku, ból podczas ruchu, sztywność poranna i obrzęk stawów oraz poprawa ogólnej sprawności fizycznej. W rogowaceniu słonecznym: mechanizm działania może wiązać się z hamowaniem cyklooksygenaz, prowadząc do zmniejszenia syntezy prostaglandyny E2 (PGE2). Działanie kliniczne wynika głównie z działania przeciwzapalnego, przeciwangiogennego oraz możliwego działania przeciwproliferacyjnego, jak również z mechanizmów indukujących apoptozę.

Podanie układowe (domięśniowe, podskórne lub dożylne): ostry ból, w tym kolka nerkowa, zaostrzenie choroby zwyrodnieniowej stawów oraz reumatoidalnego zapalenia stawów, ostry ból pleców, ostra dna moczanowa, ostre urazy i złamania oraz ból pooperacyjny. W warunkach szpitalnych – leczenie lub profilaktyka bólu pooperacyjnego (wstrzyknięcie dożylne w bolusie). Choroby reumatyczne: zapalne lub zwyrodnieniowe postacie choroby reumatycznej – reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zwyrodnieniowa stawów, w tym zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa; zespół bolesnego barku; ostry napad dny moczanowej. Stany bólowe i pozabiegowe: bóle po zabiegach chirurgicznych lub pourazowe stany zapalne i obrzęki, np. po zabiegach stomatologicznych lub ortopedycznych; objawowe leczenie pierwotnego bolesnego miesiączkowania. Gorączka: choroby przebiegające z gorączką, szczególnie jako wspomaganie krótkotrwałego leczenia chorób zapalnych chemioterapeutykami; gorączka jako jedyny objaw nie jest wskazaniem. Stosowanie miejscowe – skóra: leczenie rogowacenia słonecznego u dorosłych. Stosowanie miejscowe – okulistyka: hamowanie zwężenia źrenicy w trakcie operacji zaćmy; zapobieganie zapaleniu w operacjach zaćmy i przedniego odcinka oka; zwalczanie bólu gałki ocznej w operacji keratektomii fotorefrakcyjnej w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji. Stosowanie miejscowe – jama ustna i gardło: leczenie objawów stanów zapalnych błony śluzowej jamy ustnej i gardła, np. zapalenia dziąseł, zapalenia jamy ustnej, zapalenia gardła, w stanach po zabiegach stomatologicznych oraz objawów podrażnienia mechanicznego. Stosowanie ograniczone do dorosłych; nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży, a postać do stosowania w jamie ustnej i gardle przeznaczona jest dla dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 14 lat.

Postać do wstrzykiwań (dorośli): domięśniowo, podskórnie lub dożylnie w bolusie. Wyłącznie do krótkotrwałego leczenia, nie dłużej niż dwa dni. W bólu łagodnym i umiarkowanym wystarczające bywają mniejsze dawki; w ciężkim bólu, np. w kolce nerkowej, dawka 75 mg, wyjątkowo w ciężkich przypadkach po 6 godzinach można podać drugą dawkę 75 mg; nie przekraczać maksymalnej dawki dobowej 150 mg. Przy podaniu więcej niż jednej iniekcji na dobę zaleca się zmianę miejsca wstrzyknięcia. Dopuszczalne łączne stosowanie z innymi postaciami diklofenaku, bez przekraczania 150 mg/dobę. Droga domięśniowa: roztwór wstrzykiwany głęboko w górny zewnętrzny kwadrat pośladka, powoli, aby zminimalizować uszkodzenie tkanki; przy dwóch wstrzyknięciach na dobę zmiana pośladka. Droga podskórna: do tkanki podskórnej, najlepiej w górną część mięśnia pośladkowego lub górną część uda; przy dwóch wstrzyknięciach na dobę zmiana miejsca między pośladkiem a udem. Droga dożylna (bolus): w pooperacyjnym bólu o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego podaje się dożylnie 75 mg, w razie konieczności powtórzenie po 4–6 godzinach, bez przekraczania 150 mg/dobę; w profilaktyce bólu pooperacyjnego dawka nasycająca 25–50 mg w 5–60-sekundowym bolusie po zabiegu, następnie kolejne wstrzyknięcia do maksymalnie 150 mg/dobę, ewentualne powtórzenie po 4–6 godzinach. Nie wolno podawać w infuzji dożylnej. Postać doustna (dorośli): dawkę dobową dzieli się na 2–3 dawki. W celu zniesienia bólu nocnego i sztywności porannej leczenie tabletkami w ciągu dnia można zastąpić czopkiem lub tabletką o zmodyfikowanym uwalnianiu przed snem, nie przekraczając 150 mg w okresie 24 godzin. Dawkowanie wg wskazań: reumatoidalne zapalenie stawów – początkowo zwykle 150 mg/dobę, dawka podtrzymująca 75–100 mg/dobę. Choroba zwyrodnieniowa stawów – początkowo 100–150 mg/dobę, podtrzymująco zwykle 75–100 mg/dobę. Zespół bolesnego barku – początkowo 150 mg/dobę, następnie zmniejszanie zależnie od nasilenia dolegliwości. Bóle po zabiegach chirurgicznych lub pourazowe stany zapalne i obrzęki – początkowo zwykle 150 mg/dobę, następnie redukcja zależnie od nasilenia. Bolesne miesiączkowanie – dawka ustalana indywidualnie, zwykle 50–150 mg/dobę; początkowo 50–100 mg/dobę, w razie potrzeby zwiększana w ciągu kilku cykli do maksymalnie 200 mg/dobę; leczenie rozpoczyna się z pierwszymi objawami i kontynuuje przez kilka dni. W chorobach przebiegających z gorączką, zwłaszcza jako lek wspomagający krótkotrwałe leczenie chorób zapalnych chemioterapeutykami – mała dawka 0,5 mg/kg mc./dobę w 2–3 dawkach podzielonych. Dzieci i młodzież (postać doustna): tabletki 25 mg odpowiednie do stosowania u dzieci. Młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów – 1,5–2 mg/kg mc./dobę w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Postać do stosowania na skórę (żel, dorośli): nakładany na zmienione chorobowo miejsca dwa razy na dobę; dawka zależna od wielkości zmiany, zwykle 0,5 g żelu na zmianę 5 cm x 5 cm. Maksymalna dawka dobowa 8 g pozwala leczyć jednocześnie do 200 cm² powierzchni skóry. Leczenie trwa zwykle 60–90 dni, z maksymalną skutecznością pod koniec dłuższego okresu leczenia; całkowite zagojenie lub optymalne działanie może pojawić się do 30 dni od zakończenia leczenia. Postać do oczu (krople, dorośli): hamowanie zwężenia źrenicy podczas operacji zaćmy – przed operacją jedna kropla do 5 razy w ciągu trzech godzin przed zabiegiem; zapobieganie stanom zapalnym związanym z operacją zaćmy i przedniego odcinka oka – przed operacją jedna kropla do 5 razy w ciągu trzech godzin, po operacji jedna kropla trzy razy bezpośrednio po zabiegu, następnie jedna kropla 3–5 razy na dobę. Nie zaleca się leczenia dłuższego niż 4 tygodnie. Zwalczanie bólu gałki ocznej po keratektomii fotorefrakcyjnej w ciągu pierwszych 24 godzin – przed operacją dwie krople w ciągu godziny przed zabiegiem, po operacji dwie krople w ciągu godziny, następnie cztery krople w ciągu 24 godzin. Przy jednoczesnym stosowaniu innych kropli do oczu należy odczekać 15 minut między zakropleniami. Ucisk kanalika łzowego i zamknięcie powiek na 2 minuty po wkropleniu zmniejsza wchłanianie ogólnoustrojowe, ograniczając działania niepożądane i zwiększając aktywność miejscową. Postać do płukania jamy ustnej i gardła: dorośli i młodzież powyżej 14 lat – płukanie jamy ustnej i gardła 2–3 razy na dobę, 15 mL roztworu nierozcieńczonego lub rozcieńczonego niewielką ilością wody, przez około 30–60 sekund. Roztworu nie wolno połykać, po użyciu należy go wypluć; stosowanie tylko przez osoby zdolne powstrzymać odruch połykania. W razie braku poprawy po 7 dniach stosowania wskazana konsultacja z lekarzem. Szczególne grupy pacjentów: u pacjentów w podeszłym wieku najmniejsza skuteczna dawka przez jak najkrótszy czas; zalecana maksymalna dawka dobowa 150 mg. W niewydolności nerek stosuje się najmniejszą skuteczną dawkę. Postać doustna u osób starszych: możliwie najmniejsze skuteczne dawki. Postacie miejscowe u osób starszych (żel): dawka jak u dorosłych; krople do oczu: bez konieczności dostosowania dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, krwawienie lub perforacja - krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforacja w wywiadzie związane z uprzednim leczeniem NLPZ - czynna lub nawracająca w wywiadzie choroba wrzodowa albo krwotok (dwa lub więcej epizodów) - zaburzenia wskaźników morfologii krwi w wywiadzie oraz zahamowanie czynności szpiku - wywoływanie napadów astmy, pokrzywki lub ostrego nieżytu błony śluzowej nosa przez kwas acetylosalicylowy lub inne NLPZ - ciężka niewydolność wątroby, nerek lub serca - zastoinowa niewydolność serca klasy II–IV wg NYHA - choroba niedokrwienna serca - choroba naczyń obwodowych - choroba naczyń mózgowych - incydenty naczyniowo-mózgowe - ostatni trymestr ciąży - dzieci i młodzież poniżej 14 lat - podanie we wstrzyknięciu lub połknięcie postaci ocznej - stosowanie miejscowe na rany, zakażenia lub złuszczające zapalenie skóry Dla podania domięśniowego: - zaburzenia homeostazy lub jednoczesne leczenie lekami przeciwzakrzepowymi Dla podania dożylnego: - jednoczesne stosowanie NLPZ i leków przeciwzakrzepowych, w tym małych dawek heparyny - skłonność do krwotoków oraz potwierdzone lub podejrzewane krwawienie mózgowo-naczyniowe w wywiadzie - operacje związane z dużym ryzykiem krwotoku - astma w wywiadzie - umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek (kreatynina w surowicy >160 µmol/l) - hipowolemia lub odwodnienie z dowolnej przyczyny - ciężka niewydolność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy poniżej 30 ml/min) dla roztworu do wstrzykiwań Ostrożnie: - u pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza osłabionych lub z małą masą ciała - u pacjentów z objawami lub wywiadem zaburzeń przewodu pokarmowego, owrzodzenia, krwawienia lub perforacji - u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Crohna ze względu na ryzyko zaostrzenia - po operacjach przewodu pokarmowego ze względu na ryzyko nieszczelności zespolenia żołądkowo-jelitowego - przy jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów ogólnoustrojowych, leków przeciwzakrzepowych, przeciwpłytkowych lub selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny - u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby ze względu na ryzyko zaostrzenia - u pacjentów z porfirią ze względu na ryzyko wywołania napadu - u pacjentów z zaburzeniem czynności serca i nerek, nadciśnieniem w wywiadzie, stosujących leki moczopędne lub znacznie zmniejszoną objętością pozakomórkową - u pacjentów z nadciśnieniem w wywiadzie i (lub) łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca - u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) - u pacjentów z zaburzeniem homeostazy - u chorych na cukrzycę lub przyjmujących leki moczopędne oszczędzające potas ze względu na ryzyko hiperkaliemii - u pacjentów z astmą, sezonowym alergicznym nieżytem nosa, obrzękiem błony śluzowej nosa, POChP lub przewlekłymi infekcjami dróg oddechowych - u pacjentów uczulonych na inne substancje, z reakcjami skórnymi, świądem lub pokrzywką - u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i mieszaną chorobą tkanki łącznej ze względu na ryzyko aseptycznego zapalenia opon mózgowych - u pacjentów z krwawieniem wewnątrzczaszkowym i skazą krwotoczną - przy podaniu ocznym u pacjentów po skomplikowanych zabiegach chirurgicznych, z ubytkami nabłonka rogówki, cukrzycą, schorzeniami powierzchni oka lub reumatoidalnym zapaleniem stawów - przy podaniu ocznym w przypadku ryzyka maskowania ostrego zakażenia oka - u pacjentów z predyspozycją do krwawień lub leczonych lekami wydłużającymi czas krwawienia - przy miejscowym stosowaniu na duże powierzchnie i długotrwale u pacjentów z owrzodzeniem lub krwawieniem z przewodu pokarmowego albo zaburzeniami serca, wątroby lub nerek - przy narażeniu na bezpośrednie światło słoneczne i korzystaniu z solarium podczas leczenia miejscowego

Lit: hamowanie nerkowego wydalania litu przez NLPZ prowadzi do zwiększenia stężenia litu w osoczu; zalecane monitorowanie litemii i dostosowanie dawki litu, także po odstawieniu diklofenaku. Digoksyna: możliwe zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu; zalecane monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy. Leki moczopędne, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych (β-adrenolityki, inhibitory ACE). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (odwodnionych, w podeszłym wieku) skojarzenie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II z lekiem hamującym cyklooksygenazę może pogłębiać, zwykle odwracalne, zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek. Wskazane odpowiednie nawodnienie oraz monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia i okresowo później. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas może zwiększać kaliemię, którą należy regularnie kontrolować. Inne NLPZ, kortykosteroidy, kwas acetylosalicylowy: jednoczesne podawanie diklofenaku z innymi NLPZ o działaniu ogólnoustrojowym, kortykosteroidami lub kwasem acetylosalicylowym może zwiększać częstość działań niepożądanych i nie jest zalecane. Leki przeciwzakrzepowe i heparyna: ryzyko krwawienia rośnie wskutek hamowania czynności płytek oraz uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, tj. warfaryny lub heparyny. Nie zaleca się podawania heparyny u pacjentów w podeszłym wieku lub w dawkach leczniczych. Mimo że badania kliniczne nie wskazują na wpływ diklofenaku na leki przeciwzakrzepowe, opisano zwiększone ryzyko krwotoku przy jednoczesnym stosowaniu – zalecane ścisłe monitorowanie (m.in. INR). Leki trombolityczne i przeciwpłytkowe: zwiększone ryzyko krwawienia poprzez hamowanie czynności płytek i uszkodzenie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. SSRI: jednoczesne stosowanie NLPZ o działaniu ogólnoustrojowym, w tym diklofenaku, z SSRI może zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Leki przeciwcukrzycowe: diklofenak można podawać z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi bez wpływu na ich działanie kliniczne. Odnotowano jednak pojedyncze przypadki działania hipo- i hiperglikemizującego wymagające dostosowania dawki – zalecane monitorowanie glikemii. Metotreksat: diklofenak może zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, podnosząc jego stężenie. Zalecana ostrożność przy podawaniu NLPZ na mniej niż 24 godziny przed leczeniem metotreksatem lub po nim, z uwagi na ryzyko wzrostu stężenia i toksyczności metotreksatu. Zalecane cotygodniowe kontrolowanie morfologii w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego oraz nasilony nadzór u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i w podeszłym wieku. Pemetreksed: u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min) zwiększone ryzyko toksyczności pemetreksedu w związku z obniżeniem jego klirensu nerkowego; zalecany biologiczny monitoring czynności nerek. Inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus): nefrotoksyczność inhibitorów kalcyneuryny może się nasilać pod wpływem NLPZ poprzez działanie na prostaglandyny nerkowe; zalecane monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. W związku z tym diklofenak powinien być podawany w dawkach mniejszych niż u pacjentów nieotrzymujących cyklosporyny. Deferazyroks: jednoczesne podawanie NLPZ o działaniu ogólnoustrojowym z deferazyroksem może zwiększać ryzyko toksyczności ze strony przewodu pokarmowego – konieczny ścisły nadzór. Chinolony przeciwbakteryjne: zgłaszano pojedyncze przypadki drgawek, które mogą być związane z jednoczesnym stosowaniem chinolonów i NLPZ. Fenytoina: zalecane monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu z uwagi na możliwość jego nieoczekiwanego zwiększenia. Kolestypol i cholestyramina: mogą opóźniać lub zmniejszać wchłanianie diklofenaku. Zalecane podawanie diklofenaku co najmniej godzinę przed lub 4–6 godzin po kolestypolu/cholestyraminie. Silne inhibitory CYP2C9 (sulfinpirazon, worykonazol): mogą istotnie zwiększać maksymalne stężenie i ekspozycję na diklofenak wskutek hamowania jego metabolizmu – zalecana ostrożność. Mifepryston: nie należy stosować NLPZ w ciągu 8–12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą osłabiać jego działanie. Zydowudyna: jednoczesne podawanie NLPZ z zydowudyną zwiększa ryzyko toksyczności hematologicznej. Wykazano, że skojarzenie ibuprofenu z zydowudyną zwiększa ryzyko wylewu do stawu i krwiaka u pacjentów z hemofilią zakażonych HIV. Sukralfat: opisano zmniejszenie stężenia diklofenaku w osoczu po podaniu sukralfatu. Parasympatykomimetyki: acetylocholina i karbachol mogą być nieskuteczne u pacjentów leczonych miejscowymi (okulistycznymi) NLPZ. Wiązanie z białkami: mimo znacznego wiązania z białkami diklofenak nie zaburza wiązania salicylanów, tolbutamidu i prednizolonu. Postać miejscowa: przy podaniu na skórę ogólnoustrojowe wchłanianie diklofenaku jest bardzo niskie, więc wystąpienie interakcji jest bardzo mało prawdopodobne.

Najczęstsze przy podaniu układowym są zaburzenia żołądkowo-jelitowe; typowo najczęstsze działania niepożądane po ogólnoustrojowym podaniu diklofenaku dotyczą przewodu pokarmowego – typowo epigastralgia, nudności, wymioty i biegunka. Rzadko dochodzi do wrzodu trawiennego i krwawienia z przewodu pokarmowego. Diklofenak wiązano też z owrzodzeniem okrężnicy, perforacją jelita cienkiego oraz rzekomobłoniastym zapaleniem jelita grubego. W obrębie przewodu pokarmowego często występują nudności, wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha, wzdęcia, anoreksja; rzadko zapalenie błony śluzowej żołądka, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwawe wymioty, krwawe biegunki, smoliste stolce, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy (z krwawieniem lub bez i perforacją); bardzo rzadko zapalenie okrężnicy (także krwotoczne zapalenie okrężnicy oraz zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroba Crohna), zaparcia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w tym wrzodziejące), zapalenie języka, zaburzenia w obrębie przełyku, błoniaste zwężenie jelit, zapalenie trzustki; z częstością nieznaną niedokrwienne zapalenie okrężnicy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego (bardzo rzadko): niedokrwistość (w tym hemolityczna i aplastyczna) oraz zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu. Diklofenak istotnie wiązano z niedokrwistością aplastyczną, dając około dziesięciokrotny wzrost ryzyka; opisywano też niedokrwistość hemolityczną, małopłytkowość, neutropenię i agranulocytozę. Ponadto zgłaszano samoistne miejscowe krwawienia, wybroczyny, zahamowanie agregacji płytek oraz wydłużenie czasu krwawienia. Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne (w tym hipotensja i wstrząs); bardzo rzadko obrzęk naczynioruchowy (w tym obrzęk twarzy). U pacjentów z astmą nadwrażliwych na aspirynę opisywano reakcje (wyciek z nosa, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, duszność), a także zgon z powodu ostrej astmy oraz wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia psychiczne (bardzo rzadko): dezorientacja, depresja, bezsenność, koszmary senne, drażliwość, zaburzenia psychotyczne. Zaburzenia układu nerwowego: często ból głowy, zawroty głowy; rzadko senność; bardzo rzadko parestezje, zaburzenia pamięci, drgawki, lęk, drżenie, jałowe zapalenie opon mózgowych, zaburzenia smaku, udar naczyniowy mózgu. Przy podaniu we wstrzyknięciu niezbyt często oszołomienie, ból głowy. Zaburzenia oka (bardzo rzadko): zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie. Przy stosowaniu ocznym możliwe przemijające pieczenie i kłucie, a także poważniejsze działania niepożądane dotyczące rogówki; opisywano owrzodzenie spojówki lub rogówki, rozmiękanie rogówki lub twardówki oraz perforacje, zwłaszcza po operacji zaćmy. Dla kropli ocznych: niezbyt często uczucie pieczenia w oku po zakropleniu, zaburzenia widzenia po zakropleniu; rzadko punkcikowate zapalenie rogówki, ścieńczenie rogówki, owrzodzenie rogówki; z częstością nieznaną przekrwienie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, obrzęk powiek. Zaburzenia ucha i błędnika: często zawroty głowy; bardzo rzadko zaburzenia słuchu, szumy uszne. Zaburzenia serca: bardzo rzadko kołatanie serca, ból w klatce piersiowej, niewydolność serca, zawał serca; z częstością nieznaną zespół Kounisa. Zaburzenia naczyniowe (bardzo rzadko): nadciśnienie tętnicze, zapalenie naczyń. Z badań klinicznych i danych epidemiologicznych wynika, że stosowanie diklofenaku, zwłaszcza w dużych dawkach (150 mg na dobę) i długotrwale, zwiększa ryzyko zakrzepicy tętnic (np. zawał serca lub udar). Zaburzenia układu oddechowego: rzadko astma (w tym duszność); bardzo rzadko zapalenie płuc. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często zwiększenie aktywności aminotransferaz; rzadko zapalenie wątroby, żółtaczka, zaburzenia czynności wątroby; bardzo rzadko piorunujące zapalenie wątroby, martwica wątroby, niewydolność wątroby. Uszkodzenie wątroby ma zwykle charakter hepatocellularny lub mieszany, rzadziej cholestatyczny, a mechanizm to najpewniej metaboliczna reakcja idiosynkratyczna, a nie toksyczność wewnętrzna diklofenaku. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często wysypka; rzadko pokrzywka; bardzo rzadko wysypka pęcherzowa, wyprysk, rumień, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), złuszczające zapalenie skóry, wypadanie włosów, reakcje nadwrażliwości na światło, plamica, choroba Schönleina i Henocha, świąd. Zaburzenia nerek i dróg moczowych (bardzo rzadko): ostra niewydolność nerek, białkomocz, krwiomocz, zespół nerczycowy, śródmiąższowe zapalenie nerek, martwica brodawek nerkowych. U pacjentów w podeszłym wieku opisywano zespół przypominający zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego, a także przypadek śmiertelnej hiponatremii. Reakcje w miejscu podania i stany ogólne: przy postaci do wstrzykiwań bardzo często reakcje w miejscu podania, z częstością nieznaną embolia cutis medicamentosa (zespół Nicolau); często uczucie dyskomfortu w kończynach. Rzadko obrzęk. Roztwór do wstrzykiwań wiąże się z reakcjami w miejscu podania, takimi jak ból i krwiak, przy czym częstość tych reakcji była istotnie mniejsza dla dawek 25 i 50 mg niż dla 75 mg. Po podaniu domięśniowym może wystąpić ból, a niekiedy uszkodzenie tkanek w miejscu wstrzyknięcia, a także miejscowe podrażnienie i martwica. Czopki mogą powodować miejscowe reakcje, takie jak świąd, pieczenie lub zaostrzenie hemoroidów. Ponadto z częstością nieznaną martwica w miejscu wstrzyknięcia. Przy stosowaniu miejscowym (na skórę) najczęstsze są miejscowe reakcje skórne, takie jak kontaktowe zapalenie skóry, rumień i wysypka lub reakcje w miejscu podania, takie jak zapalenie, podrażnienie, ból i pęcherze. Opisywano też świąd, suchość skóry, obrzęk, wysypkę łuszczkową, przerost skóry, owrzodzenie skóry, wysypkę pęcherzykowo-pęcherzową, a przy miejscowym zastosowaniu na dużej powierzchni ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości (w tym pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy). Zgłaszano także przemijające odbarwienie włosów w miejscu podania. Testy skórne wykazały około 2,18% prawdopodobieństwo alergicznego kontaktowego zapalenia skóry (typu IV) po diklofenaku.

Ciąża: hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży oraz rozwój zarodka i płodu. Dane epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia oraz wad serca i wad przewodu pokarmowego po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnych tygodniach ciąży; bezwzględne ryzyko wad układu sercowo-naczyniowego wzrasta z wartości mniejszej niż 1% do około 1,5%. Ryzyko całkowite wady serca wzrasta z poniżej 1% do ok. 1,5%; przypuszcza się, że rośnie ono wraz z dawką i czasem leczenia. W badaniach na zwierzętach otrzymujących inhibitory syntezy prostaglandyn obserwowano zwiększoną liczbę strat przed- i poimplantacyjnych oraz śmiertelność zarodków i płodów, a także zwiększoną częstość różnych wad rozwojowych, w tym serca, po podaniu w okresie organogenezy. Od 20. tygodnia ciąży diklofenak może powodować małowodzie wskutek zaburzeń czynności nerek płodu; może ono wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia i zwykle jest odwracalne po jego przerwaniu. Zgłaszano również przypadki zwężenia przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze, w większości ustępujące po zaprzestaniu terapii. W I i II trymestrze: nie należy stosować, chyba że jest to bezwzględnie konieczne; u kobiet planujących ciążę oraz w I i II trymestrze podawać najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Po ekspozycji trwającej kilka dni od 20. tygodnia ciąży należy rozważyć przedporodowe monitorowanie w kierunku małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego, a w razie ich stwierdzenia – zaprzestać stosowania. Dla postaci do stosowania miejscowego (na skórę lub do oka), gdzie narażenie ogólnoustrojowe jest mniejsze niż po podaniu doustnym, nie wiadomo, czy stężenie ogólnoustrojowe osiągane po podaniu miejscowym może być szkodliwe dla zarodka/płodu. Przy postaci ocznej granicę bezpieczeństwa określa się jako pierwsze 5 miesięcy ciąży (pierwsze 24 tygodnie braku miesiączki), kiedy nie należy stosować, chyba że jest to bezwzględnie konieczne, a w razie stosowania podawać jak najmniejszą dawkę przez jak najkrótszy czas. III trymestr: przeciwwskazany – wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą działać na płód toksycznie na serce i płuca (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego oraz nadciśnienie płucne) oraz powodować zaburzenia nerek; u matki i noworodka pod koniec ciąży mogą wydłużać czas krwawienia i hamować agregację płytek nawet po małych dawkach oraz hamować skurcze macicy, prowadząc do opóźnienia lub wydłużenia porodu. Z tego względu w trzecim trymestrze diklofenak jest przeciwwskazany. Dla postaci ocznej ograniczenie to ujęto szerzej: od początku 6. miesiąca ciąży (od 24. tygodnia braku miesiączki) ogólnoustrojowe stosowanie inhibitorów syntetazy prostaglandyn, w tym diklofenaku, może działać toksycznie na układ krążeniowo-oddechowy i nerki płodu, a pod koniec ciąży może wystąpić wydłużony czas krwawienia u matki i dziecka oraz opóźnienie porodu – dlatego jego stosowanie nie jest zalecane od początku 6. miesiąca ciąży. Laktacja: to zależy – podobnie jak inne NLPZ, diklofenak przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Przy podaniu układowym nie należy stosować w okresie karmienia piersią, aby uniknąć działań niepożądanych u niemowlęcia. Dla postaci na skórę przy zalecanych dawkach nie przewiduje się wpływu na dziecko karmione piersią, jednak z uwagi na brak kontrolowanych badań stosowanie w laktacji powinno odbywać się wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego personelu medycznego; nie wolno nakładać na piersi kobiet karmiących ani na duże powierzchnie skóry, ani stosować długotrwale. Dla postaci ocznej z uwagi na ograniczone działanie ogólnoustrojowe po podaniu do oczu diklofenak nie wpływa na dziecko karmione mlekiem matki i może być stosowany w okresie karmienia piersią. Płodność: jak w przypadku innych NLPZ, diklofenak może zaburzać płodność i nie jest zalecany u kobiet planujących ciążę; u kobiet z trudnościami z zajściem w ciążę lub poddawanych badaniom płodności należy rozważyć przerwanie stosowania. Wpływ na owulację i płodność u kobiet ma charakter przejściowy. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję.

Postać do stosowania układowego: zaburzenia widzenia, oszołomienie, zawroty głowy, senność lub inne zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego – w razie ich wystąpienia należy zaprzestać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Postać do stosowania miejscowego na skórę: brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Postać oczna: po zakropleniu może wystąpić przemijający dyskomfort wzroku – do czasu ustąpienia zaburzeń widzenia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać niebezpiecznych urządzeń mechanicznych.

Wchłanianie zależne od drogi podania: szybkie po podaniu doustnym w roztworze, tabletkach drażowanych, czopku doodbytniczym oraz po iniekcji domięśniowej, natomiast wolniejsze z tabletek dojelitowych, zwłaszcza gdy przyjmowane z pokarmem. Z tabletek dojelitowych wchłania się całkowicie z przewodu pokarmowego; wchłanianie jest szybkie, ale na początku wolniejsze z powodu otoczki odpornej na sok żołądkowy. Średnie stężenie maksymalne ok. 1,5 µg/ml osiągane po ok. 2 h od 50 mg; ilość wchłonięta liniowo zależna od dawki. Pokarm wydłuża czas zalegania w przewodzie pokarmowym, ale ilość wchłoniętego diklofenaku pozostaje taka sama. Wchłania się także przezskórnie; wchłanianie ogólnoustrojowe ok. 12% dawki przy skórze uszkodzonej i 9% przy nieuszkodzonej, przy dużej zmienności międzyosobniczej. Po podaniu miejscowym na błony śluzowe/skórę wchłanianie do krążenia jest minimalne i praktycznie nie wywiera działania ogólnoustrojowego. Po podaniu do oka nie stwierdzono oznaczalnego stężenia diklofenaku w osoczu. Biodostępność: podlega efektowi pierwszego przejścia – po podaniu doustnym wchłania się niemal całkowicie, lecz w postaci niezmienionej do krążenia ogólnego dociera ok. 50% dawki. AUC po podaniu doustnym lub doodbytniczym stanowi w przybliżeniu połowę wartości uzyskiwanej po dożylnym podaniu równoważnej dawki. Parametry po podaniu pozajelitowym (75 mg): domięśniowo Cmax 2,603 ± 0,959 µg/ml osiągane po 34 min; podskórnie Cmax 2,138 ± 0,646 µg/ml po 40 min; dożylnie w bolusie Cmax ok. 16,505 ± 2,829 µg/ml w ciągu 3 min. AUC po podaniu domięśniowym jest ok. dwukrotnie większe niż po podaniu doustnym lub doodbytniczym z powodu ominięcia metabolizmu pierwszego przejścia. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 99,7%, głównie z albuminami (99,4%); względna objętość dystrybucji 0,12–0,17 l/kg. Przenika do płynu maziowego, gdzie stężenie maksymalne występuje po 2–4 h od maksymalnego stężenia w osoczu; okres półtrwania eliminacji z płynu maziowego wynosi 3–6 h, a po 2 h od szczytu w osoczu stężenia w mazi przewyższają osoczowe i utrzymują się tak przez 12 h. Niewielkie ilości przenikają do mleka kobiecego. Metabolizm: częściowo glukuronidacja niezmienionej cząsteczki, głównie jedno- lub wielokrotna hydroksylacja i metoksylacja z powstaniem kilku pochodnych fenolowych (3'-hydroksy-, 4'-hydroksy-, 5'-hydroksy-, 4',5'-dihydroksy- i 3'-hydroksy-4'-metoksy-diklofenak), z których większość ulega przekształceniu do glukuronidów. Dwie pochodne fenolowe wykazują aktywność biologiczną, znacznie słabszą niż diklofenak. Eliminacja: całkowity klirens ogólnoustrojowy w osoczu 263 ± 56 ml/min; okres półtrwania w fazie eliminacji 1–2 h. Cztery metabolity, w tym dwa aktywne, mają krótki okres półtrwania 1–3 h; jeden metabolit – 3'-hydroksy-4'-metoksy-diklofenak – ma znacznie dłuższy okres półtrwania, lecz jest praktycznie nieaktywny. Ok. 60% dawki wydalane z moczem w postaci glukuronidowych koniugatów niezmienionej cząsteczki i metabolitów; mniej niż 1% w postaci niezmienionej; pozostała część z kałem w postaci metabolitów wydalanych z żółcią. Szczególne grupy: u osób w podeszłym wieku nie stwierdzono istotnych różnic we wchłanianiu, metabolizmie ani wydalaniu zależnych od wieku. W niewydolności nerek przy zalecanym schemacie dawkowania nie obserwuje się kumulacji niezmienionej substancji czynnej; przy klirensie kreatyniny poniżej 10 ml/min stężenia hydroksypochodnych w stanie równowagi są ok. 4-krotnie większe niż przy prawidłowej czynności nerek, jednak metabolity te ostatecznie wydalane są z żółcią. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby lub wyrównaną marskością kinetyka i metabolizm diklofenaku są takie same jak u osób bez chorób wątroby. Przeciwwskazania w niewydolności narządowej: diklofenak podawany ogólnoustrojowo jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności wątroby lub nerek. Podanie dożylne jest ponadto przeciwwskazane w umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek, hipowolemii lub odwodnieniu.