Diroksymel

Lek immunosupresyjny (kod ATC L04AX09). Działa poprzez główny metabolit – fumaran monometylu. Po podaniu doustnym fumaran diroksymelu jest szybko metabolizowany przez esterazy do fumaranu monometylu, zanim przedostanie się do krążenia ogólnoustrojowego. Mechanizm działania terapeutycznego w SM nie jest w pełni poznany. Mechanizm molekularny: wg badań przedklinicznych efekt farmakodynamiczny fumaranu monometylu wynika, przynajmniej częściowo, z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [(erythroid derived 2) like 2]. Fumaran dimetylu zwiększa ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2. Działanie immunomodulacyjne i przeciwzapalne: fumaran monometylu (czynny metabolit) znacząco hamuje aktywację komórek układu odpornościowego oraz uwalnianie prozapalnych cytokin w odpowiedzi na bodźce zapalne. Wpływa na fenotypy limfocytów poprzez zmniejszanie produkcji profilu cytokin prozapalnych (TH1, TH17) oraz pobudzanie produkcji komórek przeciwzapalnych (TH2). Efekt na liczbę limfocytów: po rozpoczęciu leczenia średnia liczba limfocytów zmniejsza się w ciągu pierwszego roku przeciętnie o 30% w stosunku do wartości wyjściowej, osiągając następnie plateau.

Rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego u dorosłych pacjentów.

Leczenie inicjuje lekarz doświadczony w terapii stwardnienia rozsianego. Dawka początkowa: 231 mg dwa razy na dobę. Po 7 dniach zwiększenie do dawki podtrzymującej 462 mg dwa razy na dobę. Modyfikacja: czasowe zmniejszenie do 231 mg dwa razy na dobę może ograniczyć działania niepożądane, takie jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu pokarmowego; po miesiącu wznowienie dawki podtrzymującej 462 mg dwa razy na dobę. Pominięcie dawki: nie stosować dawki podwójnej; pominiętą dawkę można przyjąć tylko przy zachowaniu 4-godzinnego odstępu między dawkami, w przeciwnym razie należy poczekać do kolejnej planowej dawki. Osoby w podeszłym wieku: wg danych z badań bez grupy kontrolnej profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku ≥55 lat porównywalny z młodszymi. Sposób podania: doustnie, połykanie w całości, w postaci nienaruszonej; bez kruszenia i rozgryzania, bez wysypywania zawartości na jedzenie, ponieważ powłoczka dojelitowa zapobiega podrażnieniu jelit. Można przyjmować niezależnie od posiłków; przy skłonności do nagłego zaczerwienienia skóry lub reakcji ze strony układu pokarmowego przyjmowanie z posiłkiem może poprawić tolerancję.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne estry kwasu fumarowego - podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii - ciężka limfopenia - czynne ciężkie zakażenie do czasu jego ustąpienia Ostrożnie: - wcześniej występująca mała liczba limfocytów - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ciężka czynna choroba układu pokarmowego - długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększająca ryzyko PML - wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne z ryzykiem PML - wcześniejsze leczenie natalizumabem - ryzyko ciężkiej reakcji nagłego zaczerwienienia skóry - ryzyko reakcji anafilaktycznej, zwykle po pierwszej dawce, mogącej zagrażać życiu - ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych i bilirubiny - ryzyko półpaśca, w tym postaci ciężkich, w dowolnym czasie leczenia - ryzyko zespołu Fanconiego z zaburzeniami czynności nerek i osteomalacją

Nie stosować jednocześnie z innymi estrami kwasu fumarowego, zarówno miejscowo, jak i układowo, w tym z fumaranem dimetylu. Leki przeciwnowotworowe i immunosupresyjne: nie badano stosowania w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani immunosupresyjnymi – zalecana ostrożność przy równoczesnym stosowaniu. W badaniach klinicznych nad SM leczenie nawrotowych rzutów choroby krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości infekcji. Szczepionki: jednoczesne stosowanie szczepionek inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień można rozważyć. Natomiast brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa żywych, atenuowanych szczepionek. Stosowanie żywych szczepionek może nieść zwiększone ryzyko zakażeń klinicznych, dlatego nie należy ich podawać, chyba że w uzasadnionych indywidualnych przypadkach ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką. Doustne środki antykoncepcyjne: jednoczesne stosowanie ze złożonymi, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na te środki; nie wydaje się też, by ekspozycja na środki zawierające inne progestageny była zmieniana. Kwas acetylosalicylowy: mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry jest prawdopodobnie prostaglandyna, a podanie 325 mg kwasu acetylosalicylowego bez powłoczki dojelitowej 30 minut przed dawką nie zmieniało profilu farmakokinetycznego. Przed zastosowaniem należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem kwasem acetylosalicylowym. Nie badano jego stosowania dłuższego niż 4 tygodnie. Leki nefrotoksyczne: równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (aminoglikozydy, leki moczopędne, niesteroidowe leki przeciwzapalne, sole litu) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek, w tym białkomoczu. Brak ryzyka interakcji na poziomie transporterów, enzymów CYP oraz wiązania z białkami: badania in vitro i(lub) in vivo blokowania transporterów, blokowania i indukcji CYP oraz wiązania białek przez fumaran diroksymelu i jego metabolity – czynny MMF oraz nieczynny HES – nie wykazały ryzyka interakcji.

Bardzo często: nagłe zaczerwienienie skóry; biegunka; nudności; ból w nadbrzuszu; ból brzucha; obecność ciał ketonowych w moczu. Często: zapalenie żołądka i jelit; limfopenia; leukopenia; uczucie pieczenia; uderzenia gorąca; wymioty; niestrawność; zapalenie żołądka; zaburzenia żołądka i jelit; zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej; świąd; wysypka; rumień; łysienie; białkomocz; uczucie gorąca; obecność albumin w moczu; zmniejszenie liczby białych krwinek. Niezbyt często: trombocytopenia; nadwrażliwość. Rzadko: polekowe uszkodzenie wątroby. Częstość nieznana: postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML); półpasiec; anafilaksja; duszność; hipoksja; niedociśnienie tętnicze; obrzęk naczynioruchowy; wyciek wodnisty z nosa. Nagłe zaczerwienienie skóry: objaw opisywany zwykle jako nagłe zaczerwienienie skóry lub uderzenia gorąca, ale może obejmować także inne reakcje – uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry. Pojawia się zwykle na początku leczenia, głównie w pierwszym miesiącu, a u podatnych pacjentów może powtarzać się okresowo w trakcie leczenia. U większości nasilenie jest łagodne lub umiarkowane; postać o ciężkim nasileniu, przejawiająca się uogólnionym rumieniem, wysypką i(lub) świądem, występuje u mniej niż 1% leczonych. Z powodu nagłego zaczerwienienia skóry leczenie przerwało łącznie 3% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit: pojawiają się zwykle na początku leczenia, głównie w pierwszym miesiącu, a u podatnych osób mogą występować okresowo w trakcie leczenia. U większości nasilenie łagodne lub umiarkowane; z ich powodu leczenie przerwało 4% pacjentów. Ciężkie zaburzenia, w tym zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie żołądka, obserwowano u 1% leczonych. Limfopenia: po rozpoczęciu leczenia średnia liczba limfocytów zmniejsza się w ciągu pierwszego roku, następnie osiąga plateau; ogólnie spadek o około 30% względem wartości wyjściowej, przy czym średnia i mediana pozostają w zakresie prawidłowym. Półpasiec: zgłaszano przypadki zakażenia półpaścem; po wprowadzeniu do obrotu większość stanowiły przypadki nieuznane za ciężkie, ustępujące po leczeniu.

Dane dotyczące ciąży ograniczone lub brak; dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Niezalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji; dopuszczalny wyłącznie gdy wyraźnie konieczny i gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy diroksymelu fumaran lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Decyzja o przerwaniu karmienia lub leczenia z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; w badaniach nie wykazano obniżenia płodności u mężczyzn ani kobiet.

Bez wpływu lub o nieistotnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu doustnym fumaran diroksymelu podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez esterazy i jest przekształcany głównie do aktywnego metabolitu – fumaranu monometylu – oraz do głównego nieaktywnego metabolitu HES. Sam fumaran diroksymelu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach, dlatego farmakokinetykę ocenia się na podstawie stężeń fumaranu monometylu. Ekspozycja na fumaran monometylu po dawce 462 mg fumaranu diroksymelu jest biorównoważna dawce 240 mg fumaranu dimetylu. Wchłanianie: mediana Tmax fumaranu monometylu wynosi 2,5–3 h. Cmax i AUC zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie 49–980 mg. Pokarm: wysokokaloryczny i wysokotłuszczowy posiłek nie wpływa na AUC, ale zmniejsza Cmax o ok. 44% w porównaniu z podaniem na czczo; przy posiłkach o małej i umiarkowanej zawartości tłuszczu Cmax zmniejsza się odpowiednio o ok. 12% i 25%. Pokarm nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję, dlatego przyjmowanie jest możliwe niezależnie od posiłku. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji fumaranu monometylu wynosi ok. 72–83 l. Wiązanie z białkami osocza <25%, niezależne od dawki. Metabolizm: rozległy metabolizm przez esterazy obecne w przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, jeszcze przed przedostaniem się do krążenia układowego. Dalsze przemiany fumaranu monometylu zachodzą przez esterazy, a następnie w cyklu kwasów trikarboksylowych (TCA), bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Innymi metabolitami obecnymi w osoczu są kwas fumarowy, kwas cytrynowy i glukoza. Eliminacja: fumaran monometylu jest usuwany głównie jako dwutlenek węgla w wydychanym powietrzu, w moczu obecne jedynie śladowe ilości. Okres półtrwania fumaranu monometylu wynosi ok. 1 h; po podaniu wielokrotnym nie dochodzi do kumulacji. HES eliminowany z osocza z t1/2 ok. 10,7–14,8 h, głównie z moczem. Masa ciała: jest główną zmienną towarzyszącą – u osób o mniejszej masie ciała zwiększa Cmax i AUC fumaranu monometylu. Nie stwierdzono wpływu na bezpieczeństwo i skuteczność, więc dostosowanie dawki wg masy ciała nie jest konieczne. Płeć i wiek nie wpływają istotnie na Cmax ani AUC; nie badano farmakokinetyki u osób ≥65 lat. Rasa i pochodzenie etniczne nie wpływają na profil farmakokinetyczny. Zaburzenia czynności nerek: u osób z łagodnym (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m2), umiarkowanym (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) lub ciężkim (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) zaburzeniem czynności nerek nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian ekspozycji na fumaran monometylu. Zwiększa się natomiast ekspozycja na HES – odpowiednio 1,3-, 1,8- i 2,7-krotnie w zaburzeniu łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Brak danych o długoterminowym stosowaniu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: z uwagi na metabolizm przez esterazy, bez udziału cytochromu P450 (CYP), nie oceniano farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby.