Distygmina

Pośrednio działający parasympatykomimetyk pochodny kwasu karbaminowego; odwracalny inhibitor cholinesterazy. Czwartorzędowy związek amoniowy o działaniu zbliżonym do neostygminy, lecz bardziej przedłużonym. Mechanizm: wiązanie z centrum katalizującym hydrolizę estrową cząsteczki acetylocholinesterazy z powstaniem estrów kwasu karbaminowego, co hamuje rozkład acetylocholiny; w efekcie nasilenie i wydłużenie działania acetylocholiny. Maksymalne zahamowanie cholinesterazy osoczowej po pojedynczej dawce domięśniowej występuje po 9 h i utrzymuje się ok. 24 h. Efekty narządowe: w oku – skurcz mięśnia rzęskowego, zwężenie źrenicy, zahamowanie akomodacji, obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego; w sercu – zwolnienie rytmu i przewodzenia; w oskrzelach – skurcz mięśniówki i zwiększone wydzielanie śluzu; w przewodzie pokarmowym – zwiększone wydzielanie śluzu w żołądku i jelicie cienkim, wzrost napięcia i perystaltyki w całym przewodzie. Ponadto skurcz pęcherzyka żółciowego, moczowodu i wypieracza pęcherza oraz zwiększone wydzielanie potu. W mięśniówce szkieletowej po małych dawkach zwiększenie pobudliwości (drżenia), po dużych – trwała depolaryzacja (porażenie). Praktycznie nierozpuszczalna w tłuszczach; w warunkach prawidłowych nie przenika przez barierę krew-mózg, dlatego działanie ośrodkowe pojawia się jedynie przy jej uszkodzeniu.

Neurogenne zaburzenia opróżniania pęcherza moczowego z hipotonią mięśnia wypieracza – w ramach leczenia kompleksowego; zaparcia atoniczne; myasthenia gravis – leczenie wspomagające.

Dawkowanie ustalane indywidualnie, z uwzględnieniem ogólnego stanu pacjenta, zwłaszcza wyjściowego napięcia układu autonomicznego; szczególnej ostrożności wymagają osoby ze zwiększonym napięciem nerwu błędnego. Uwzględnić opóźniony początek i długotrwały okres działania oraz indywidualną reakcję na zastosowanie. Podanie doustne, rano na czczo, pół godziny przed śniadaniem, popijając niewielką ilością płynu. Schemat ogólny: początkowo 5 mg (1 tabletka) rano na czczo, aż do wystąpienia wyraźnego działania terapeutycznego. Zazwyczaj po pierwszym tygodniu przechodzi się na 1–2 tabletki co dwa lub trzy dni, gdy przewiduje się leczenie podtrzymujące. Dawka maksymalna: 10 mg (2 tabletki) na dobę. Neurogenne zaburzenia opróżniania pęcherza z hipotonią wypieracza: w pierwszych dniach, aż do poprawy, 5 mg (1 tabletka) codziennie rano na czczo. W leczeniu podtrzymującym na ogół 1–2 tabletki co dwa lub trzy dni. Zaparcia atoniczne: początkowo 2,5 mg (½ tabletki) na dobę pół godziny przed śniadaniem, ze zwiększaniem co trzeci dzień o 2,5 mg (½ tabletki) do maksymalnie 10 mg (2 tabletki) na dobę. Leczenie do powrotu prawidłowej czynności jelit; efekt powinien wystąpić w ciągu maksymalnie 14 dni. Podawanie wyłącznie w przypadku bezwzględnych wskazań, pod obserwacją, ze względu na znaczne ryzyko przedawkowania lub kumulacji. Miastenia: w pierwszym tygodniu 5 mg (1 tabletka) na dobę rano na czczo; w drugim tygodniu dawkę dobową można zwiększyć do 7,5 mg (1½ tabletki), a w trzecim tygodniu do 10 mg (2 tabletki) na dobę. W razie zmniejszonego wchłaniania z powodu wcześniejszego lub równoczesnego spożycia pokarmu bezwzględnie zabronione jest wyrównawcze przyjęcie leku w ciągu kilku następnych godzin, z uwagi na ryzyko niekontrolowanej kumulacji. Szczególne grupy: niewydolność wątroby – zmiana dawkowania nie jest konieczna; niewydolność nerek – brak badań uniemożliwia przedstawienie zaleceń dotyczących dawkowania; podeszły wiek (powyżej 65 lat) – konieczne zmniejszenie dawki; dzieci i młodzież – nie określono bezpieczeństwa stosowania. Okres leczenia zależy od przebiegu choroby; substancja zasadniczo nadaje się do długotrwałego stosowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężki wstrząs pooperacyjny - ciężka niewydolność krążenia - astma oskrzelowa - ciężkie stany skurczowe lub mechaniczna niedrożność przewodu pokarmowego - mechaniczna niedrożność dróg moczowych Ostrożnie: - zaburzenia czynności serca (zaburzenia rytmu, bradykardia, niedokrwienie mięśnia sercowego) - niedociśnienie tętnicze - choroba wrzodowa - padaczka - nadczynność tarczycy - parkinsonizm - niedawno przebyta operacja jelit lub pęcherza moczowego

Leki cholinolityczne – atropina i o działaniu atropinopodobnym – oraz niektóre leki psychotropowe: trójpierścieniowe i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki, lit i leki przeciwhistaminowe antagonizują działania muskarynowe distygminy bromku, w większości nie wywierając wpływu na jego działania nikotynowe. Przy jednoczesnym podaniu atropiny (w celu zmniejszenia muskarynowych działań niepożądanych) wymagana ostrożność, ponieważ atropina może zamaskować występowanie początkowych objawów przedawkowania. Depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie – distygmina może wydłużać ich działanie, szczególnie w początkowej fazie (np. suksametonium lub dekametonium), w związku z czym nie należy jej z nimi łączyć. Wobec niedepolaryzujących leków zwiotczających działanie odwrotne: distygmina antagonizuje działanie leków zwiotczających mięśnie z grupy pochodnych kurary i należy ją odstawić przed operacjami chirurgicznymi. Substancje cholinergiczne – wzajemne wzmacnianie działania distygminy i substancji o działaniu cholinergicznym przy jednoczesnym przyjmowaniu. Podobnie leki cholinergiczne nasilają działanie inhibitorów esterazy zawartych m.in. w wielu środkach owadobójczych – u pacjentów narażonych na kontakt z tego typu substancjami należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia tego typu interakcji. Skojarzenie z innymi bezpośrednimi lub pośrednimi parasympatykomimetykami może spowodować wystąpienie przełomu cholinergicznego u pacjentów z miastenią. Dipirydamol – osłabia działanie lecznicze distygminy bromku; należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu oraz dostosować dawkowanie, jeśli jest taka konieczność. Leki antyarytmiczne – chinidyna, prokainamid, propafenon lub leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, ze względu na ich właściwości cholinolityczne, osłabiają działanie distygminy bromku. Ponadto u pacjentów leczonych wcześniej lekami beta-adrenolitycznymi możliwe są przypadki długotrwałej bradykardii i znacznego niedociśnienia tętniczego. Spowalniające serce działanie beta-adrenolityków i acetylocholino-podobne działanie leków antycholinesterazowych może być addytywne. Leki miejscowo znieczulające – prokaina, chinina, chinidyna, chlorochina i lit stabilizują motoryczną płytkę końcową, a tym samym antagonizują działanie distygminy i mogą powodować pogorszenie stanu w miastenii. Glikokortykosteroidy – mogą osłabiać działanie distygminy bromku; zwłaszcza u pacjentów z miastenią może się to wiązać z koniecznością zwiększenia dawkowania, co jednak zwiększa równocześnie ryzyko wystąpienia przełomu cholinergicznego. Aminoglikozydy – przede wszystkim streptomycyna, neomycyna, kanamycyna mogą powodować zaburzenia przenoszenia impulsów nerwowo-mięśniowych u chorych na miastenię i zmniejszyć wpływ acetylocholiny na mięśnie i nerwy; w zależności od odpowiedzi pacjenta konieczne może być dostosowanie dawki distygminy.

Działania niepożądane są zależne od dawki, o charakterze przede wszystkim muskarynowym, rzadziej nikotynowym; często stanowią pierwszy objaw przedawkowania. Do najczęstszych należą nudności, wymioty, biegunka, pocenie się oraz bradykardia – typowe dla innych inhibitorów acetylocholinoesterazy. Objawy muskarynowe (można im zapobiegać jednoczesnym podaniem atropiny lub substancji o podobnym działaniu). Zaburzenia serca: bardzo często bradykardia; rzadko częstoskurcz komorowy; bardzo rzadko migotanie przedsionków, dławica piersiowa, zatrzymanie akcji serca. W fazie pooperacyjnej szczególne znaczenie ma działanie na układ krążenia; często pojawia się bradykardia, w pojedynczych przypadkach prowadząca nawet do zatrzymania krążenia. Możliwe są reakcje paradoksalne – tachykardia, nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia oka: często zwężenie źrenic, nadmierne łzawienie; niezbyt często zaburzenia akomodacji, niewyraźne widzenie. Zaburzenia oddechowe: niezbyt często nadmierna produkcja wydzieliny oskrzelowej; rzadko skurcze oskrzeli z nadmierną produkcją wydzieliny; bardzo rzadko trudności w oddychaniu u pacjentów z postępującą dystrofią mięśniową. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bardzo często biegunka, nudności, wymioty; często zwiększenie wydzielania śliny; niezbyt często nadmierne nasilenie perystaltyki, ból brzucha; rzadko dysfagia. Skóra: bardzo często nadmierna potliwość. Układ moczowy: niezbyt często nietrzymanie moczu. Objawy nikotynowe (nieustępujące po atropinie): rzadko drżenia mięśniowe, kurcze mięśniowe, osłabienie mięśni, a w krańcowych przypadkach porażenie mięśni wskutek blokady nerwowo-mięśniowej, wymagające różnicowania z objawami miastenii. Pozostałe działania. Zaburzenia immunologiczne: bardzo rzadko reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia psychiczne: bardzo rzadko niepokój, depresja, rozdrażnienie, omamy, niepokój ruchowy. Układ nerwowy: rzadko zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia mowy; bardzo rzadko uogólniony napad kloniczno-toniczny i porażenie. Skóra: rzadko wysypka. Układ rozrodczy: rzadko zaburzenia miesiączkowania.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży; stosowanie w ciąży nie jest zalecane. Nie ustalono, czy substancja przenika do mleka kobiecego, dlatego nie należy jej stosować podczas karmienia piersią.

Możliwe ograniczenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn – w niektórych przypadkach – wskutek zwężenia źrenicy oraz zaburzeń akomodacji dających niewyraźne widzenie.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego słabe; bezwzględna dostępność biologiczna postaci doustnej ok. 4,65%. Nieznaczne przenikanie przez błony komórkowe; brak przenikania przez barierę krew–mózg, stąd brak wpływu na ośrodkowe przekaźnictwo cholinergiczne. Nie wpływa istotnie na przewodnictwo w zwojach autonomicznego układu nerwowego. Farmakokinetyka: stężenie maksymalne w osoczu – o dużej zmienności osobniczej – po 45 min do 3 h od podania doustnego. Średni okres półtrwania w osoczu po podaniu doustnym 69 h. Po podaniu wielokrotnym ustala się stan równowagi zahamowania acetylocholinesterazy, bez kumulacji działania. Po podaniu domięśniowym maksymalne zahamowanie cholinesterazy osoczowej po 9 h od pojedynczej dawki, utrzymuje się ok. 24 h. Metabolizm i eliminacja: z uwagi na dwie czwartorzędowe grupy amonowe wiąże się silniej z acetylocholinesterazą i wydala z moczem znacznie dłużej po enzymatycznym rozszczepieniu hydrolitycznym niż inhibitory z jedną grupą amonową. Większość dawki doustnej wydalana z żółcią, a następnie z kałem (88%). Nerkami wydala się jedynie niewielka część dawki doustnej (6,5%).