Disulfiram

Środek stosowany w leczeniu uzależnienia od alkoholu. Inhibitor dehydrogenazy aldehydowej – enzymu przekształcającego aldehyd octowy (główny metabolit etanolu) do kwasu octowego; inaktywacja enzymu ma charakter nieodwracalny. Zablokowanie metabolizmu etanolu prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia aldehydu octowego. Reakcja disulfiram-alkohol (DAR): jednoczesne spożycie etanolu powoduje znaczny wzrost stężenia aldehydu octowego i objawy zatrucia tym związkiem. Objawy częściowo wynikają z wysokiego stężenia aldehydu octowego; ponadto hamowaniu ulega przekształcanie dopaminy do noradrenaliny, a wyczerpanie noradrenaliny w sercu i naczyniach umożliwia bezpośrednie oddziaływanie aldehydu octowego na te tkanki, co wywołuje zaczerwienienie twarzy, tachykardię i niedociśnienie. Dodatkowe układy enzymatyczne: disulfiram hamuje aktywność beta-hydroksylazy dopaminy (przekształcającej dopaminę w noradrenalinę) oraz wątrobowych oksydaz mikrosomalnych o mieszanej funkcji (odpowiedzialnych za metabolizm wielu leków), przez co może nasilać działanie leków metabolizowanych przez te enzymy.

Uzależnienie od alkoholu – pomocniczo w leczeniu uzależnienia od alkoholu, u wybranych, współpracujących pacjentów, z zastosowaniem odpowiedniego leczenia wspomagającego.

Doustnie: rozpoczęcie po ≥24 h abstynencji. Dawka początkowa zwykle 500 mg/d (1 tabletka), raz na dobę rano lub – przy nasilonym działaniu uspokajającym – wieczorem. Stosowana zwykle przez 1–2 tygodnie, następnie dawka podtrzymująca 250 mg/d (zakres 125–500 mg/d). Maksymalna dawka doustna 500 mg/d. Kontynuacja nie dłużej niż 6 miesięcy bez ponownej oceny. Implantacja podskórna: wszczepienie podpowięziowe 8–10 tabletek rozmieszczonych gwiaździście. Zabieg można powtórzyć po 8 miesiącach.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na tiokarbaminiany - stan upojenia alkoholowego, picie napojów alkoholowych lub stosowanie produktów zawierających alkohol w ciągu ostatnich 24 godzin - stwierdzona niewydolność serca - choroba niedokrwienna serca - nadciśnienie tętnicze - uprzednio przebyty incydent mózgowo-naczyniowy - uprzednio przebyta niewydolność obwodowa krążenia - ciężka niewydolność oddechowa - ciężka niewydolność wątroby - niewydolność nerek - cukrzyca - zaburzenia psychiczne i psychozy, z wyjątkiem przebytych ostrych psychoz alkoholowych - próby samobójcze w wywiadzie - stosowanie bez świadomej zgody pacjenta Ostrożnie: - choroby układu oddechowego - niedoczynność tarczycy - uszkodzenie mózgu - padaczka

Disulfiram hamuje wątrobowe enzymy metabolizujące i może zaburzać przemianę wielu leków przyjmowanych równocześnie; hamowanie to jest głównie selektywne wobec CYP2E1 zarówno po dawce jednorazowej, jak i przewlekłej. Leki przeciwzakrzepowe: nasila działanie fenytoiny oraz doustnych antykoagulantów kumarynowych i może być konieczne zmniejszenie ich dawek. nasila działanie leków przeciwzakrzepowych wskutek hamowania ich przemian enzymatycznych, a także działanie antypiryny, fenytoiny, chlordiazepoksydu i diazepamu poprzez hamowanie ich metabolizmu. Hamuje metabolizm wielu leków przekształcanych w wątrobie, m.in. teofiliny i warfaryny. Benzodiazepiny: hamuje metabolizm niektórych benzodiazepin, takich jak diazepam i chlordiazepoksyd, zwiększając ich działanie uspokajające; interakcji tej nie wykazano dla oksazepamu. Benzodiazepiny mogą osłabiać objawy reakcji disulfiramowej. Leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne: amitryptylina może nasilać objawy reakcji disulfiramowej. Chloropromazyna osłabia niektóre objawy reakcji disulfiramowej, jednak całościowo może ją nasilać. Fenotiazynowe leki przeciwwymiotne, takie jak chlorpromazyna, mogą nasilać hipotensję z powodu działania blokującego receptory α-adrenergiczne. Istnieje ryzyko poważnych interakcji w trakcie reakcji disulfiram-alkohol z lekami o działaniu na OUN za pośrednictwem noradrenaliny lub dopaminy, takimi jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, oraz z lekami hamującymi te same enzymy co disulfiram, jak inhibitory MAO. Ryfampicyna: hamuje reakcje utleniania oraz nerkowe wydalanie ryfampicyny. Izoniazyd: obserwowano reakcje toksyczne przy jednoczesnym podaniu z izoniazydem. Jednoczesne stosowanie izoniazydu może wpływać na czynność OUN i wywoływać zawroty głowy, zaburzenia koordynacji ruchów, drażliwość i bezsenność. Metronidazol: reakcje toksyczne występowały po jednoczesnym podaniu z metronidazolem. Metronidazol i disulfiram stosowane jednocześnie mogą wywołać stany dezorientacji i stany psychotyczne – nie zaleca się ich równoczesnego stosowania. Paraldehyd: może hamować metabolizm paraldehydu, prowadząc do kumulacji aldehydu octowego, dlatego leków tych nie należy stosować łącznie. Odnotowano przypadki nasilenia dezorientacji i afektywnych zmian zachowania przy jednoczesnym podawaniu z metronidazolem, izoniazydem lub paraldehydem. Pimozyd: przy jednoczesnym stosowaniu bardzo rzadko dochodziło do nasilenia organicznego zespołu mózgowego i choreoatetozy. Opioidy i inne: badania na zwierzętach wskazują na podobny wpływ hamujący na metabolizm petydyny, morfiny i amfetaminy. Może przedłużać czas działania alfentanylu. Makrolidy: opisano śmiertelną toksyczną nekrolizę naskórka i piorunujące zapalenie wątroby po rozpoczęciu leczenia klarytromycyną u pacjenta otrzymującego disulfiram. Leki sercowo-naczyniowe: w trakcie reakcji disulfiram-alkohol można się spodziewać poważnych klinicznie interakcji farmakodynamicznych u chorych przyjmujących leki upośledzające regulację ciśnienia tętniczego, takie jak leki blokujące receptory alfa, leki blokujące receptory beta lub leki rozszerzające naczynia. Rozpuszczalniki organiczne: kontakt z organicznymi rozpuszczalnikami zawierającymi alkohol, aldehyd octowy lub paraldehyd w trakcie terapii może wywołać reakcję disulfiramową.

Na początku leczenia typowo pojawiają się senność i zmęczenie, które są częste w początkowym okresie terapii disulfiramem. Do dalszych objawów należą metaliczny posmak lub posmak czosnku w ustach, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zapach ciała, cuchnący oddech, ból głowy, impotencja oraz alergiczne zapalenie skóry. Opisywano również neuropatie obwodowe i nerwu wzrokowego, reakcje psychotyczne oraz hepatotoksyczność. Z częstością nieznaną występują zaburzenia psychiczne: reakcje psychotyczne, depresja, paranoja, schizofrenia, mania oraz obniżenie libido. W obrębie układu nerwowego, poza sennością na początku leczenia, notowano zapalenie nerwów obwodowych, zapalenie nerwu wzrokowego, encefalopatię oraz metaliczny posmak lub smak czosnku w ustach. Ze strony przewodu pokarmowego opisywano nudności i wymioty, a ze strony wątroby – uszkodzenie komórek wątroby. Dodatkowo obserwowano alergiczne zapalenie skóry, przemijającą impotencję oraz cuchnący oddech. Encefalopatia ma charakter odwracalny – opisano 2% częstość odwracalnej toksycznej encefalopatii u chorych otrzymujących disulfiram; początek waha się od dni do miesięcy od rozpoczęcia leczenia, a wczesne objawy obejmują zaburzenia koncentracji, upośledzenie pamięci, lęk, depresję i senność. Następnie pojawiają się splątanie i dezorientacja, często z urojeniami paranoidalnymi, niekiedy z omamami; inne objawy to ataksja, utrata precyzyjnej koordynacji ruchowej, niewyraźna mowa i drżenie zamiarowe. Encefalopatia zwykle ustępuje w ciągu 3 dni do 2 tygodni od odstawienia disulfiramu, choć objawy mogą utrzymywać się do 6 tygodni. Neuropatia obwodowa może rozwinąć się przy dawkach 250 lub 500 mg na dobę, a jej początek waha się od dni do miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Najczęstszym objawem było mrowienie, ale często opisywano też zdrętwienie, ból/pieczenie i osłabienie; zwykle stwierdzano zarówno osłabienie mięśni, jak i ubytki czucia. Opisano także zanik nerwu wzrokowego; mimo pewnej poprawy bezpośrednio po odstawieniu disulfiramu deficyt neurologiczny cofał się powoli, a objawy mogły utrzymywać się nawet do 2 lat. W przypadku hepatotoksyczności objawy pojawiały się od 10 dni do 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a poprawa kliniczna następowała w ciągu 2 tygodni od odstawienia leku, choć aktywność enzymów wątrobowych mogła nie wracać do normy przez kilka miesięcy. Obraz kliniczny zapalenia wątroby wywołanego disulfiramem odpowiada reakcji nadwrażliwości, a uszkodzenie ma niemal zawsze charakter wątrobowokomórkowy. Notowano również pojedyncze przypadki dyskrazji krwi. Opisano też pomarańczowe zabarwienie dłoni i podeszew, sugerujące początkowo żółtaczkę, przypisywane kumulacji karotenów w skórze wskutek hamowania metabolizmu witaminy A; przebarwienie zniknęło wkrótce po odstawieniu disulfiramu. Reakcja disulfiramowa (disulfiram–alkohol) wynika z nieodwracalnego hamowania dehydrogenazy aldehydu octowego, a spożycie alkoholu podczas leczenia prowadzi do kumulacji aldehydu octowego uważanego za główny czynnik wywołujący tę reakcję. Reakcje disulfiramowe często pojawiają się w ciągu 15 minut po spożyciu alkoholu; objawy zwykle osiągają maksimum w ciągu 30 minut do 1 godziny, a następnie stopniowo ustępują w ciągu najbliższych kilku godzin, mogą być ciężkie i zagrażające życiu. Do objawów należą intensywne rozszerzenie naczyń twarzy i szyi z zaczerwienieniem, wzrostem temperatury ciała, poceniem się, nudnościami, wymiotami, świądem, pokrzywką, niepokojem, zawrotami i bólem głowy, zaburzeniami widzenia, dusznością, kołataniem serca i hiperwentylacją; w ciężkich przypadkach tachykardia, niedociśnienie, depresja oddechowa, ból w klatce piersiowej, wydłużenie odstępu QT, obniżenie odcinka ST, zaburzenia rytmu serca, śpiączka i drgawki; rzadko nadciśnienie, skurcz oskrzeli i methemoglobinemia. W ciężkich reakcjach opisywano dodatkowo depresję oddechową, zapaść krążeniową, zaburzenia rytmu serca, zawał serca, ostrą niewydolność serca, utratę przytomności, drgawki i nagły zgon.

Nie zaleca się stosowania w ciąży; szczególnie odradzane w I trymestrze. Decyzja u ciężarnych wymaga rozważenia korzyści względem ryzyka, z uwzględnieniem szkodliwych następstw samego alkoholizmu. Opisano rzadkie przypadki wad wrodzonych u niemowląt matek stosujących disulfiram w skojarzeniu z innymi lekami. Karmienie piersią: przeciwwskazane. Brak danych o przenikaniu disulfiramu do mleka kobiecego. Stosowanie odradzane zwłaszcza wtedy, gdy możliwa jest interakcja z lekami przyjmowanymi przez dziecko.

Może wywoływać senność lub zmęczenie. Wskazane upewnienie się co do braku wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego zmienne; szybka redukcja do dietyloditiokarbaminianu, głównie przez układ reduktazy glutationowej w erytrocytach, częściowo także w wątrobie. Dystrybucja głównie do nerek, trzustki, wątroby, jelit i tkanki tłuszczowej. Dalszy metabolizm w wątrobie: dietyloditiokarbaminian przekształcany do glukuronidu i estru metylowego oraz do dietyloaminy, dwusiarczku węgla i jonów siarczanowych. Znaczny stopień metabolizmu wątrobowego do nieczynnych metabolitów wydalanych z moczem. Eliminacja: metabolity wydalane głównie z moczem, dwusiarczek węgla usuwany z wydychanym powietrzem; ok. 20% dawki wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Farmakokinetyka: wyraźna zmienność międzyosobnicza stężeń w osoczu, mogąca wynikać z dużej rozpuszczalności w lipidach, różnic wiązania z białkami osocza lub krążenia jelitowo-wątrobowego. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia po dawce pojedynczej lub wielokrotnej wynosi 8–10 h dla disulfiramu, dietyloditiokarbaminianu, jego estru metylowego oraz dietyloaminy; maksymalne stężenie dwusiarczku węgla po 5–6 h. Stężenia disulfiramu w osoczu znikome w ciągu 48 h od dawki, choć stężenia niektórych metabolitów wciąż podwyższone. Hamowanie enzymów: hamowanie zależne od disulfiramu jest głównie selektywne wobec CYP2E1, zarówno po dawce jednorazowej, jak i przewlekłej.