Doksazosyna

Selektywny, kompetycyjny bloker postsynaptycznych receptorów α1-adrenergicznych; należy do grupy leków blokujących receptory alfa1-adrenergiczne, o działaniu i zastosowaniu zbliżonym do prazosyny, lecz o dłuższym czasie działania. Działanie przeciwnadciśnieniowe: obniżenie ciśnienia tętniczego poprzez zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego, wynikające z selektywnego blokowania alfa1-adrenoreceptorów zlokalizowanych w układzie naczyniowym. Po jednorazowej dawce dobowej klinicznie istotne obniżenie ciśnienia utrzymuje się przez 24 godziny. Przy prawidłowym ciśnieniu krwi wpływ na ciśnienie jest niewielki lub żaden. W przeciwieństwie do nieselektywnych leków blokujących receptory alfa-adrenergiczne nie stwierdza się tachyfilaksji przy długotrwałym podawaniu; w terapii podtrzymującej rzadko obserwowano zwiększenie aktywności reninowej osocza i tachykardię. Wpływ na lipidy: istotne obniżenie całkowitego stężenia triglicerydów, cholesterolu całkowitego oraz frakcji LDL w osoczu, przy istotnym zwiększeniu stosunku cholesterolu HDL do całkowitego (o około 4–13% wartości pierwotnej); kliniczne znaczenie tych zjawisk pozostaje nieustalone. Inne efekty farmakologiczne: ustępowanie przerostu lewej komory, hamowanie agregacji płytek krwi oraz zwiększenie aktywności tkankowego aktywatora plazminogenu. Zwiększa wrażliwość na insulinę u pacjentów z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej. Nie wywiera niekorzystnych skutków metabolicznych. Mechanizm w łagodnym rozroście gruczołu krokowego: poprawa wyników badań urodynamicznych wynikająca z selektywnego blokowania receptorów alfa-adrenergicznych w mięśniach gładkich szyi pęcherza, pęcherza, torebki gruczołu krokowego i cewki moczowej. Skutecznie blokuje podtyp 1A adrenoreceptora alfa, stanowiący ponad 70% ogółu podtypów występujących w gruczole krokowym, co wyjaśnia działanie w łagodnym rozroście gruczołu krokowego.

Samoistne nadciśnienie tętnicze; objawy kliniczne łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). W nadciśnieniu nie jest lekiem pierwszego rzutu; w monoterapii u pacjentów niereagujących na inne leki lub z przeciwwskazaniami do ich stosowania, ewentualnie jako leczenie drugiego lub trzeciego rzutu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.

Doustnie, raz na dobę; można przyjmować niezależnie od posiłku. Tabletki połyka się w całości, popijając płynem; nie należy ich żuć, dzielić ani kruszyć. Samoistne nadciśnienie tętnicze: dawkowanie ustala się indywidualnie. W postaci o standardowym uwalnianiu leczenie rozpoczyna się od 1 mg na dobę; po 7–14 dniach dawkę można zwiększyć do 2 mg na dobę, a w razie konieczności do 4 lub 8 mg na dobę zależnie od reakcji. Średnia dawka podtrzymująca wynosi 2–4 mg raz na dobę, a maksymalna dawka dobowa 16 mg. Dawkę początkową 1 mg stosuje się w celu zmniejszenia do minimum ryzyka niedociśnienia ortostatycznego i (lub) omdlenia. W postaci o przedłużonym uwalnianiu u większości pacjentów normalizacja ciśnienia następuje przy dawce 4 mg raz na dobę, przy czym optymalne działanie może wystąpić w okresie do 4 tygodni; w razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 8 mg na dobę, co stanowi maksymalną dawkę zalecaną. Monoterapia lub leczenie skojarzone: może być stosowana w monoterapii nadciśnienia lub jednocześnie z innymi lekami obniżającymi ciśnienie – tiazydowymi lekami moczopędnymi, beta-adrenolitykami, antagonistami wapnia lub inhibitorami konwertazy angiotensyny – gdy monoterapia tymi lekami nie przyniosła wystarczającego zmniejszenia ciśnienia. Łagodny rozrost gruczołu krokowego: w postaci o standardowym uwalnianiu rozpoczyna się od 1 mg na dobę, po 7–14 dniach dawkę można zwiększyć do 2 mg, a następnie do 4 mg zależnie od reakcji; maksymalna dawka dobowa wynosi 8 mg raz na dobę. Zwiększanie dawki (2 mg, następnie 4 mg, do maksymalnej dawki 8 mg) prowadzi się zależnie od parametrów urodynamicznych i objawów, z odstępem 1–2 tygodni między zmianami; typowa dawka dobowa to 2–4 mg. W postaci o przedłużonym uwalnianiu rozpoczyna się od 4 mg raz na dobę, zależnie od reakcji zwiększając do 8 mg raz na dobę jako dawki maksymalnej. Może być stosowana niezależnie od współistnienia nadciśnienia; w początkowym okresie leczenia zaleca się monitorowanie stanu pacjenta. Pacjenci w podeszłym wieku: nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka doksazosyny nie zmienia się u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i nie wykazano nasilania istniejącej niewydolności nerek, dlatego można stosować zwykłe dawkowanie. Ze względu na możliwą nadwrażliwość u niektórych z tych pacjentów na początku leczenia konieczna może być szczególna ostrożność. Ze względu na znaczne wiązanie z białkami osocza nie jest usuwana przez dializę. Zaburzenia czynności wątroby: należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności wątroby, a ze względu na brak doświadczenia klinicznego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie nie jest zalecane. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na pochodne chinazoliny, takie jak prazosyna czy terazosyna - niedociśnienie ortostatyczne w wywiadzie - niedociśnienie tętnicze - łagodny rozrost gruczołu krokowego współistniejący z przekrwieniem górnych dróg moczowych, przewlekłymi zakażeniami układu moczowego lub kamicą pęcherza moczowego - niedrożność przewodu pokarmowego, niedrożność przełyku lub zwężenie światła przewodu pokarmowego w jakimkolwiek stopniu (dotyczy tabletek o przedłużonym uwalnianiu) - karmienie piersią (dla wskazania w nadciśnieniu tętniczym) - przepełnienie pęcherza lub bezmocz z postępującą niewydolnością nerek lub bez niej – w monoterapii Ostrożnie: - ryzyko niedociśnienia ortostatycznego, zwłaszcza na początku leczenia (zawroty głowy, osłabienie, rzadko omdlenia) – wskazana kontrola ciśnienia tętniczego - ciężkie choroby serca: obrzęk płuc z powodu zwężenia aorty lub zastawki dwudzielnej, niewydolność serca z dużą pojemnością wyrzutową, prawokomorowa niewydolność serca wskutek zatoru płucnego lub wysięku osierdziowego, lewokomorowa niewydolność serca z niskim ciśnieniem napełniania - ciężka choroba wieńcowa serca – szybki spadek ciśnienia może nasilić dolegliwości dławicowe - niewydolność lewej komory – szybkie zwiększanie dawki może spowodować znaczny spadek pojemności minutowej serca i ciśnienia - zastoinowa niewydolność serca – okres półtrwania może być wydłużony, konieczne wolniejsze zwiększanie dawki - zaburzenia czynności wątroby - ciężka niewydolność wątroby – stosowanie niezalecane z uwagi na brak doświadczenia klinicznego - zaburzenia czynności nerek – ostrożność przy rozpoczynaniu i dostosowywaniu dawki - jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE-5 (syldenafil, tadalafil, wardenafil) – ryzyko objawowego niedociśnienia tętniczego - planowana operacja usunięcia zaćmy – ryzyko śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki (IFIS) - poważne zwężenie (patologiczne lub jatrogenne) w układzie pokarmowym – dotyczy postaci nieodkształcalnej o przedłużonym uwalnianiu - konieczność wykluczenia raka gruczołu krokowego przed leczeniem jego łagodnego rozrostu

Nasilenie działania hipotensyjnego: inne leki obniżające ciśnienie tętnicze, leki rozszerzające naczynia lub azotany oraz inhibitory PDE-5 – u niektórych pacjentów może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Jako przykłady inhibitorów PDE-5 wymienia się syldenafil, tadalafil i wardenafil. Ponadto doksazosyna nasila działanie zmniejszające ciśnienie krwi innych leków alfa-adrenolitycznych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego: NLPZ, estrogeny oraz sympatykomimetyki. Z kolei doksazosyna może zmniejszać działanie dopaminy, efedryny, epinefryny, metaraminolu, metoksaminy i fenylefryny na ciśnienie krwi i reakcje naczyniowe. Wiązanie z białkami: doksazosyna wiąże się z białkami osocza w 98%; w badaniach in vitro z ludzkim osoczem nie stwierdzono jej wpływu na wiązanie z białkami digoksyny, warfaryny, fenytoiny ani indometacyny. Należy jednak pamiętać o teoretycznej potencjalnej interakcji z innymi lekami wiążącymi się z białkami. Metabolizm: badania in vitro sugerują, że doksazosyna jest substratem CYP3A4, dlatego zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna lub worykonazol. Cymetydyna: podanie pojedynczej dawki 1 mg doksazosyny w pierwszym dniu 4-dniowego przyjmowania cymetydyny (400 mg dwa razy na dobę) powodowało 10% zwiększenie średniego AUC doksazosyny, bez istotnych statystycznie zmian średniego Cmax i okresu półtrwania; wzrost ten mieści się w zakresie zmienności międzyosobniczej (27%) AUC doksazosyny podawanej z placebo. Brak stwierdzonych interakcji: podczas stosowania standardowej postaci doksazosyny w badaniach klinicznych nie stwierdzono niepożądanych interakcji z tiazydowymi lekami moczopędnymi, furosemidem, beta-adrenolitykami, NLPZ, antybiotykami, doustnymi lekami hipoglikemizującymi, lekami zwiększającymi wydalanie kwasu moczowego i lekami przeciwzakrzepowymi, jednak brak danych z formalnych badań nad tymi interakcjami. Wpływ na wyniki badań: doksazosyna może zwiększać aktywność reninową osocza oraz wydalanie kwasu wanilinomigdałowego z moczem, co należy uwzględnić przy interpretacji wyników badań laboratoryjnych.

Najczęściej objawy związane z hipotensyjnym działaniem: często niedociśnienie tętnicze oraz niedociśnienie ortostatyczne; w nadciśnieniu tętniczym najczęstsze były reakcje typu postawy (rzadko związane z omdleniem) lub niespecyficzne. Układ nerwowy: często zawroty głowy, bóle głowy, senność; niezbyt często udar naczyniowy mózgu, niedoczulica, omdlenia, drżenie, apatia; bardzo rzadko przeczulica, sztywność mięśni, zaburzenia smaku, koszmary senne, utrata pamięci, ortostatyczne zawroty głowy, parestezje. Często zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; niezbyt często szum w uszach. Serce i naczynia: często kołatanie serca, tachykardia, ból w klatce piersiowej; niezbyt często dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, omdlenia; bardzo rzadko bradykardia, arytmie serca. Często niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, obrzęki; niezbyt często niedokrwienie obwodowe; rzadko zaburzenia mózgowo-naczyniowe; bardzo rzadko uderzenia krwi do głowy. Układ oddechowy: często zapalenie oskrzeli, kaszel, duszność, nieżyt nosa; niezbyt często zapalenie gardła, krwawienie z nosa; rzadko obrzęk krtani; bardzo rzadko skurcz oskrzeli. Przewód pokarmowy: często ból brzucha, niestrawność, suchość w jamie ustnej, nudności; niezbyt często zaparcia, wzdęcia i oddawanie wiatrów, wymioty, zapalenie żołądka i jelit, biegunka. Rzadko niedrożność przewodu pokarmowego. Wątroba i drogi żółciowe: niezbyt często nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; bardzo rzadko zastój żółci, zapalenie wątroby, żółtaczka. Skóra: często świąd; niezbyt często wysypka; bardzo rzadko łysienie, plamica, pokrzywka. Układ mięśniowo-szkieletowy: często ból pleców, ból mięśni; niezbyt często ból stawów; rzadko skurcze mięśni, osłabienie mięśni. Nerki i drogi moczowe: często zapalenie pęcherza, nietrzymanie moczu, odczuwanie zwiększonej potrzeby oddawania moczu, częstomocz; niezbyt często dyzuria, krwiomocz, zaburzenia częstości oddawania moczu; rzadko wielomocz; bardzo rzadko zaburzenia w oddawaniu moczu, zwiększone stężenie kreatyniny w moczu i osoczu, oddawanie moczu w nocy, zwiększona diureza. Układ rozrodczy: niezbyt często impotencja; bardzo rzadko ginekomastia, priapizm; wsteczna ejakulacja o częstości nieznanej. Zaburzenia oka: często zaburzenia akomodacji; niezbyt często łzawienie, światłowstręt; bardzo rzadko niewyraźne widzenie; o częstości nieznanej śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często pobudzenie, niepokój, depresja, bezsenność, nerwowość, chwiejność emocjonalna. Metabolizm i odżywianie: niezbyt często anoreksja, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu, pragnienie. Krew i układ chłonny: bardzo rzadko leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość. Reakcje nadwrażliwości: niezbyt często reakcje alergiczne. Zaburzenia ogólne: często osłabienie, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy; niezbyt często ból, gorączka, dreszcze, obrzęk twarzy, uderzenia gorąca, bladość; bardzo rzadko uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, obniżona temperatura ciała u pacjentów w podeszłym wieku. Zakażenia: często zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych. Badania diagnostyczne: niezbyt często zwiększenie masy ciała; rzadko hipoglikemia. Niezbyt często hipokaliemia.

Ciąża: bezpieczeństwo stosowania w okresie ciąży nie zostało ustalone – brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży; dopuszczalna w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego, jednak po wyjątkowo dużych dawkach (około 300-krotnie przewyższających maksymalną zalecaną dawkę u człowieka) obserwowano zmniejszenie przeżywalności płodów. Laktacja: przeciwwskazany – przenikanie do mleka jest minimalne – dawka przyjęta przez dziecko stanowi < 1% dawki matczynej, przy czym dane u ludzi są bardzo ograniczone. Stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Reakcje na doksazosynę mają charakter indywidualny, dlatego zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn oraz wykonywania prac wymagających utrzymywania równowagi może ulec pogorszeniu, zwłaszcza na początku leczenia, po zwiększeniu dawki, po zmianie na inny produkt lub przy jednoczesnym spożyciu alkoholu. Może również wywoływać senność. Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu potwierdzenia braku wpływu na czujność i zręczność.

Wchłanianie: dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu występuje po 2 godzinach od podania dla postaci standardowej, natomiast w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 8–9 godzin. Biodostępność doustna ok. 63–65%. W postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu stężenie maksymalne w osoczu wynosi w przybliżeniu jedną trzecią stężenia po takiej samej dawce standardowej, przy zbliżonych stężeniach po 24 godzinach; względna biodostępność w stanie stacjonarnym względem tabletek standardowych wynosi 54% dla dawki 4 mg i 59% dla dawki 8 mg. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 98%; nie jest usuwana w trakcie dializy. Metabolizm: w dużym stopniu metabolizowana, głównie na drodze O-demetylacji i hydroksylacji, przede wszystkim w wątrobie. Badania in vitro wskazują, że główny szlak eliminacji przebiega przez CYP 3A4, natomiast szlaki CYP 2D6 i CYP 2C9 uczestniczą w eliminacji w mniejszym stopniu. Aktywny metabolit: 6-hydroksydoksazosyna, będąca silnym, selektywnym środkiem blokującym receptory alfa-adrenergiczne, do której u człowieka metabolizowane jest 5% dawki doustnej. Eliminacja: eliminacja z osocza dwufazowa, okres półtrwania ok. 22 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę (podawany również zakres 16–30 godzin). Wydalanie głównie z kałem (63–65%); mniej niż 5% dawki w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka bez istotnych różnic w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Podeszły wiek: brak istotnych różnic farmakokinetycznych w porównaniu z młodszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby: dostępne są jedynie ograniczone dane, dotyczące zarówno stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jak i wpływu leków oddziałujących na metabolizm wątrobowy (np. cymetydyny). W badaniu klinicznym u 12 pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby po pojedynczej dawce doustnej stwierdzono wzrost AUC o 43% i spadek klirensu o 40%. Podobnie jak w przypadku innych substancji w całości metabolizowanych w wątrobie, wymagana jest szczególna ostrożność u pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby.