Doksycyklina

Półsyntetyczny antybiotyk z grupy tetracyklin, o szerokim zakresie działania. Wykazuje działanie bakteriostatyczne wobec szerokiego zakresu bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, w tym drobnoustrojów wewnątrzkomórkowych; działa także wobec bakterii beztlenowych, mykoplazm, chlamydii i riketsji. Mechanizm: hamuje syntezę białek poprzez wiązanie z podjednostką 30S rybosomu. Po przyłączeniu do podjednostki 30S uniemożliwia łączenie się tRNA z kompleksem mRNA–rybosom, co hamuje przyłączanie aminokwasów do łańcucha peptydowego; aby zahamować syntezę białek, musi wniknąć do wnętrza komórki bakteryjnej. Wnikanie odbywa się na zasadzie transportu aktywnego, przy istotnym udziale dobrej rozpuszczalności w tłuszczach. Bardziej aktywna niż tetracyklina wobec wielu gatunków bakterii, m.in. Streptococcus pyogenes, enterokoków, Nocardia spp. i różnych beztlenowców; oporność krzyżowa jest częsta, choć niektóre oporne na tetracyklinę szczepy Staphylococcus aureus reagują na doksycyklinę; wykazuje też większą aktywność wobec pierwotniaków, zwłaszcza Plasmodium spp. Działania dodatkowe (istotne w leczeniu chorób przyzębia): poza działaniem przeciwbakteryjnym wywiera dodatkowe działania mogące poprawiać wynik kliniczny – blokowanie kolagenazy (najsilniej kolagenazy granulocytów), działanie przeciwzapalne oraz hamowanie resorpcji kości. W dawkach subantybiotykowych (20 mg dwukrotnie na dobę), niewystarczających do osiągnięcia stężeń przeciwbakteryjnych, korzyść w leczeniu chorób przyzębia wiąże się ze zdolnością obniżania aktywności metaloproteinaz macierzy – enzymów uczestniczących w rozkładzie kolagenu oraz w procesach zapalnych i destrukcyjnych. Oporność: przekazywana jest przez plazmidy lub transpozony, a głównym mechanizmem jest zwiększenie wypływu doksycykliny z komórki bakteryjnej. Kolejnym mechanizmem jest zaburzenie wiązania z rybosomem wskutek obecności białek chroniących rybosom, a rzadko – enzymatyczna dezaktywacja doksycykliny. W obrębie tetracyklin często występuje oporność krzyżowa.

Antybiotyk stosowany w zakażeniach wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe. Układ oddechowy: łagodne, pozaszpitalne zapalenie płuc, w tym wywołane przez patogeny nietypowe – Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila psittaci; zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli. Zakażenia przenoszone drogą płciową / układ moczowo-płciowy: zakażenia wywołane przez Chlamydia trachomatis, w tym niepowikłane zakażenia cewki moczowej, szyjki macicy i odbytu; nierzeżączkowe zapalenie cewki moczowej wywołane przez Ureaplasma urealyticum; wrzód miękki, ziarniniak pachwinowy i ziarnica weneryczna; jako lek alternatywny w rzeżączce i kile. Skóra: trądzik pospolity, gdy istnieje konieczność zastosowania antybiotyku. Układ pokarmowy: zakażenia Entamoeba spp. jako leczenie wspomagające; cholera (Vibrio cholerae). Zakażenia odkleszczowe i odzwierzęce: borelioza; gorączka Q (Coxiella burnetti); riketsjozy; bruceloza (Brucella spp.); tularemia (Francisella tularensis); dżuma (Yersinia pestis); dur powrotny (Borrelia recurrentis); wąglik (Bacillus anthracis); leptospiroza; pastereloza. Narząd wzroku: zapalenie spojówek wywołane przez Chlamydia trachomatis. Ornitoza: wywołana przez Chlamydia psittaci. Malaria: leczenie zakażeń Plasmodium falciparum opornym na chlorochinę oraz profilaktyka malarii. Zapalenie przyzębia: przewlekłe i agresywne zapalenie przyzębia przy głębokości kieszonki przyzębnej ≥ 5 mm, u dorosłych, jako uzupełnienie konwencjonalnego leczenia niechirurgicznego. Ograniczenie: tetracyklin nie należy stosować w zakażeniach Salmonella spp.

Podanie doustne. Zalecane dawkowanie i częstość podawania doksycykliny różnią się od pozostałych tetracyklin. Dorośli i młodzież (od 12 do <18 lat): w leczeniu ostrych zakażeń 200 mg w pierwszej dobie (jednorazowo lub w dawkach podzielonych), następnie 100 mg/dobę. W cięższych zakażeniach 200 mg/dobę przez cały okres leczenia. Dzieci od 8 do <12 lat: stosowanie w leczeniu ostrych zakażeń należy dokładnie rozważyć, gdy inne leki są niedostępne, prawdopodobnie nieskuteczne lub przeciwwskazane. U dzieci o masie ciała ≤45 kg dawka początkowa 4,4 mg/kg mc. (jednorazowo lub w 2 dawkach podzielonych), następnie 2,2 mg/kg mc. (jednorazowo lub w 2 dawkach podzielonych). W cięższych zakażeniach do 4,4 mg/kg mc. przez cały okres leczenia. U dzieci o masie ciała >45 kg dawkowanie jak u dorosłych. U dzieci poniżej 8 lat nie stosować z uwagi na ryzyko przebarwienia zębów. Czas leczenia: zwykle 5–10 dni; podawanie kontynuować co najmniej 24–48 godzin po ustąpieniu objawów zakażenia i gorączki. W zakażeniach paciorkowcami beta-hemolizującymi leczenie co najmniej 10 dni, aby zapobiec ostremu zapaleniu stawów lub kłębuszkowemu zapaleniu nerek. Zakażenia układu moczowo-płciowego. Niepowikłane zakażenia cewki moczowej, szyjki macicy i odbytu u dorosłych wywołane przez Chlamydia trachomatis oraz nierzeżączkowe zapalenie cewki moczowej wywołane przez Ureaplasma urealyticum: 100 mg dwa razy na dobę przez 7 dni. Alternatywne leczenie ostrego zakażenia najądrza i jądra wywołanego przez Chlamydia trachomatis lub Neisseria gonorrhoeae: 100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni. Kiła: pierwotna i wtórna – 200 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie. Ziarnica weneryczna (Lymphogranuloma venereum): 200 mg przez 21 dni. Borelioza: 200 mg/dobę przez 14–21 dni we wczesnych stadiach, do 1 miesiąca w stadiach późniejszych. Wąglik: profilaktyka po narażeniu oraz postać skórna – 100 mg dwa razy na dobę przez 60 dni; postać oddechowa i pokarmowa – początkowo 100 mg dwa razy na dobę jako składnik terapii skojarzonej, całkowity czas leczenia 60 dni. Trądzik pospolity: zwykle 50 mg/dobę przez okres do 12 tygodni. Zaburzenia czynności nerek: nie stwierdzono istotnej różnicy okresu półtrwania w osoczu (ok. 20 godzin) między osobami z prawidłową czynnością nerek a osobami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek; nie ma konieczności zmiany dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby: wymagana ostrożność. Postać do stosowania okołozębowego (żel): dawka zależy od wielkości, kształtu oraz głębokości kieszonek przyzębnych. Aplikacja przez stomatologa do kieszonek przyzębnych za pomocą określonego urządzenia. Aplikację kontynuować do pojawienia się nadmiaru żelu na linii dziąsłowej, co oznacza całkowite wypełnienie kieszonki. Przeciwwskazany u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne tetracykliny - II i III trymestr ciąży - okres karmienia piersią - dzieci w wieku poniżej 8 lat - jednoczesne stosowanie antybiotyków systemowych krótko przed lub w trakcie leczenia zapalenia przyzębia (postać dodziąsłowa) - podwyższone ryzyko zachorowania na ostrą porfirię - ostra niewydolność wątroby Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby oraz jednoczesne stosowanie leków o działaniu hepatotoksycznym - niewydolność nerek (ryzyko kumulacji tetracyklin i hepatotoksyczności) - zaburzenia krzepliwości krwi - przebyte zakażenia drożdżakowe (ryzyko kandydozy jamy ustnej) - ekspozycja na promienie słoneczne lub ultrafioletowe (ryzyko fotodermatozy) - dzieci w wieku od 8 do poniżej 12 lat (tylko gdy inne leki są niedostępne, prawdopodobnie nieskuteczne lub przeciwwskazane)

Zmniejszenie wchł absorpcji po podaniu doustnym: jony metali wielowartościowych tworzą z doksycykliną nieczynne chelaty – leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające glin, wapń lub magnez oraz produkty z żelazem lub solami bizmutu; ma to mniejsze znaczenie niż dla innych tetracyklin, bo doksycyklina słabiej wiąże wapń, przez co jej wchłanianie jest mniej podatne na wpływ mleka i pokarmu, choć nadal zaburzają je zobojętniające sole wapnia oraz inne kationy dwu- i trójwartościowe: glin, bizmut, żelazo, magnez i cynk; podanie dożylne również może być zaburzone, choć w mniejszym stopniu niż doustne. węgiel aktywny i wymienniki jonowe (kolestyramina) zmniejszają wchłanianie – należy zachować odstęp 2–3 h. chinapryl zmniejsza wchłanianie z uwagi na dużą zawartość magnezu w tabletkach. leki zwiększające pH treści żołądkowej mogą upośledzać wchłanianie tetracyklin, które lepiej rozpuszczają się w środowisku kwaśnym. Indukcja metabolizmu: induktory enzymów wątrobowych – ryfampicyna, barbiturany, karbamazepina, difenylohydantoina, prymidon, fenytoina oraz przewlekłe nadużywanie alkoholu – przyspieszają metabolizm doksycykliny i skracają jej okres półtrwania, co może obniżyć stężenie poniżej dawki terapeutycznej i wymagać zwiększenia dawki dobowej. Przeciwzakrzepowe: wydłuża czas protrombinowy i nasila działanie leków zmniejszających krzepliwość krwi – może być konieczne dostosowanie ich dawki. Antybiotyki beta-laktamowe: bakteriostatyczne działanie może osłabiać bakteriobójczą aktywność penicylin – należy unikać jednoczesnego stosowania. Metoksyfluran: jednoczesne stosowanie tetracyklin i metoksyfluranu może powodować uszkodzenie nerek ze skutkiem śmiertelnym. Cyklosporyna: może zwiększać stężenie cyklosporyny w osoczu – jednoczesne stosowanie wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarza. Pochodne sulfonylomocznika: nasila działanie hipoglikemizujące – konieczne monitorowanie glikemii i w razie potrzeby zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Retinoidy: stosowanie krótko przed, w trakcie lub po leczeniu retinoidami (acytretyna, izotretynoina) grozi przemijającym wzrostem ciśnienia śródczaszkowego wskutek wzajemnej potencjalizacji – należy unikać skojarzenia. Wpływ na testy diagnostyczne: tetracykliny zaburzają wyniki oznaczania glukozy w moczu; zakłócenie testu fluoresceinowego może dawać fałszywie zwiększone stężenie katecholamin w moczu.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: zaburzenia żołądkowo-jelitowe z doksycykliną zgłaszane są rzadziej niż z tetracykliną. Często: nudności, świąd odbytu, czarny język, zapalenie jamy ustnej, stan zapalny okolicy moczowo-płciowej; niezbyt często: wymioty, biegunka, zapalenie języka; rzadko: ból brzucha, trudności w połykaniu, niestrawność, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy (w tym gronkowcowe zapalenie jelita), zapalenie trzustki, zahamowanie wzrostu bakterii wytwarzających witaminę B; bardzo rzadko: rzekomobłoniaste zapalenie jelita (z nadmiernym wzrostem Clostridium difficile); częstość nieznana: zapalenie przełyku, owrzodzenie przełyku, przebarwienie zębów. Owrzodzenie przełyku może być szczególnym problemem, gdy kapsułki lub tabletki połyka się z niewystarczającą ilością płynu lub w pozycji leżącej. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: rzadko niedokrwistość hemolityczna, trombocytopenia, neutropenia, eozynofilia; częstość nieznana – wydłużenie czasu protrombinowego. Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS); bardzo rzadko reakcja nadwrażliwości, w tym: wstrząs anafilaktyczny, anafilaksja, reakcja anafilaktoidalna, plamica anafilaktoidalna, niedociśnienie, zapalenie osierdzia, obrzęk naczynioruchowy, zaostrzenie układowego tocznia rumieniowatego, duszność, choroba posurowicza, obrzęk obwodowy, tachykardia i pokrzywka; częstość nieznana – reakcja Jarischa-Herxheimera. Zaburzenia układu nerwowego: niezbyt często ból głowy; bardzo rzadko wypukłe ciemiączko, podrażnienie opon mózgowo-rdzeniowych z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego (co może się wiązać z bólem głowy, niewyraźnym widzeniem, podwójnym widzeniem, nudnościami, wymiotami, szumami usznymi, zawrotami głowy, bólem pozagałkowym i fotopsją). Doksycyklinę wiązano z łagodnym nadciśnieniem wewnątrzczaszkowym. Sporadycznie zgłaszano brak lub upośledzenie węchu (anosmia lub dysosmia) u pacjentów otrzymujących doksycyklinę, choć związek nie został jednoznacznie ustalony. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często wysypka plamkowo-grudkowa i rumieniowa, nadwrażliwość na światło; rzadko pęcherzowy rumień wielopostaciowy (zespół Stevensa-Johnsona), toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella], pokrzywka, złuszczające zapalenie skóry, przebarwienia skóry; częstość nieznana – fotoonycholiza (oddzielenie się paznokcia od łożyska, co czasem prowadzi do całkowitego oderwania paznokcia po ekspozycji na słońce), wykwity polekowe o stałym umiejscowieniu. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: rzadko zaburzenia czynności wątroby, hepatotoksyczność z przemijającym zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby. Zaburzenia endokrynologiczne: rzadko brązowo-czarne przebarwienia tarczycy (podczas długotrwałego stosowania). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko jadłowstręt; częstość nieznana – porfiria. Doksycyklinę wiązano z ostrymi napadami porfirii i uznaje się ją za niebezpieczną u pacjentów z porfirią. Zaburzenia serca: rzadko zapalenie osierdzia; częstość nieznana – tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: rzadko uderzenia krwi/wypieki. Zaburzenia ucha i błędnika: rzadko szumy uszne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: często zaburzenia rozwoju kości; rzadko bóle stawów, bóle mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: rzadko zwiększenie stężenia mocznika we krwi. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: często zapalenie pochwy, zakażenia drożdżakami. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często podrażnienie skóry, zaburzenia rozwoju zębów; częstość nieznana – hipoplazja szkliwa. Doksycyklina może powodować mniejsze przebarwienie zębów niż tetracyklina. Donoszono o przemijających, powierzchniowych przebarwieniach zębów stałych po zastosowaniu doksycykliny, jednak częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych.

Przeciwwskazana w II i III trymestrze ciąży; stosowanie w tym okresie powoduje trwałe przebarwienia zębów mlecznych u potomstwa i może opóźnić wzrost kości. Stosowanie tetracyklin w czasie odontogenezy może powodować trwałe przebarwienie zębów i uszkodzenie szkliwa zębów. Tetracykliny przenikają przez łożysko. W badaniach na zwierzętach wykazano, że tetracykliny przechodzą przez barierę łożyska i są wykrywalne w tkankach płodu, co może prowadzić do toksycznego wpływu na rozwijający się płód, często w postaci opóźnionej osteogenezy. W I trymestrze jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania doksycykliny. Dane z dużej liczby zastosowań doksycykliny w pierwszym trymestrze ciąży dotychczas nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych. Dane u ludzi ograniczone: brak lub niepełne dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży). W badaniach na zwierzętach: wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję, ale nie wykazano szkodliwego działania na płód; u zwierząt leczonych we wczesnym okresie ciąży obserwowano działanie embriotoksyczne. Laktacja: przeciwwskazany – przeciwwskazana. Doksycyklina przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć wpływu tetracyklin na przebarwienie zębów i opóźniony wzrost kości u noworodków i niemowląt karmionych piersią przez kobiety, które je przyjmowały. Płodność: doustne podanie doksycykliny samicom i samcom szczurów miało niekorzystny wpływ na płodność i zdolności rozrodcze; brak danych dotyczących wpływu doksycykliny na płodność u ludzi.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Odradza się prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia zawrotów głowy, niewyraźnego lub podwójnego widzenia. Przy podaniu w postaci żelu do kieszonek dziąsłowych brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym niemal całkowite; pokarm i mleko nie mają znaczącego wpływu na wchłanianie. Średnie maksymalne stężenie w surowicy 2,6–3 mg/l po 2 godzinach; po 24 godzinach maleje do ok. 1,5 mg/l. Po podaniu dożylnym tej samej dawki maksymalne stężenia w osoczu są krótkotrwale nieco wyższe, ale po dystrybucji do tkanek zbliżają się do wartości uzyskiwanych po podaniu doustnym. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 90%; objętość dystrybucji 1,6 l/kg. Bardziej lipofilna niż tetracyklina; dobrze przenika do tkanek i płynów ustrojowych z wyjątkiem płynu mózgowo-rdzeniowego, do którego przenikanie zwiększa się w zapaleniu opon mózgowych. Kumuluje się w kościach szczęki i zębach (również u płodu). Przenika przez łożysko i do mleka – stężenia we krwi płodu i wodach płodowych ok. 0,3, a w mleku 30–40% stężenia w osoczu. Metabolizm: główne szlaki metabolizmu nie zostały zidentyfikowane; induktory enzymów skracają okres półtrwania. Eliminacja i okres półtrwania: okres półtrwania w surowicy ok. 20 godzin. Ponad 40% wchłoniętej dawki wydala się przez nerki na drodze filtracji kłębuszkowej w postaci niezmienionej; wydala się również z kałem jako nieaktywny kompleks. Większość dawki jest wydalana z kałem po chelatacji w jelicie. Niewielka ilość wydala się z żółcią – przy prawidłowej czynności wątroby stężenie w żółci 5–10-krotnie większe niż w osoczu. Więcej wydala się z moczem przy jego alkalizacji. Zaburzenia czynności nerek: w odróżnieniu od wielu tetracyklin doksycyklina nie kumuluje się istotnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a nasilenie niewydolności jest mniej prawdopodobne. U osób z prawidłową czynnością nerek ok. 40% wydala się w ciągu 72 godzin, natomiast przy ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny <10 ml/min) wydalanie może być zmniejszone do 1–5% w ciągu 72 godzin. Okres półtrwania w osoczu nie różni się znacząco między pacjentami z prawidłową i ciężko upośledzoną czynnością nerek, gdyż zmniejszone wydalanie nerkowe jest kompensowane wydalaniem z kałem. Może być podawana (z ostrożnością) w niewydolności nerek; jednak w zakażeniach dróg moczowych mogą być konieczne stosunkowo duże dawki z powodu małego wydalania nerkowego. Zaburzenia czynności wątroby: brak szczegółowych danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami wątroby. Dializa: hemodializa nie ma wpływu na okres półtrwania doksycykliny.