Donepezil

Pochodna piperydyny; odwracalny, wybiórczy inhibitor acetylocholinesterazy, o działaniu zbliżonym do neostygminy, wysoce wybiórczy wobec OUN. Hamuje acetylocholinesterazę – główny enzym rozkładający acetylocholinę w mózgu. In vitro ponad 1000-krotnie silniejszy inhibitor tego enzymu niż butyrylocholinesterazy, obecnej głównie poza ośrodkowym układem nerwowym. Dawki dobowe 5 mg lub 10 mg hamują acetylocholinesterazę (oznaczaną w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6% oraz 77,3%. Stopień hamowania AChE w krwinkach czerwonych koreluje ze zmianami w skali ADAS-Cog oceniającej wybrane elementy aktywności poznawczej. Wpływu na przebieg podstawowej choroby neurologicznej nie badano, dlatego nie można przypisać substancji wpływu na rozwój choroby.

Objawowe leczenie łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

Droga podania: doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed pójściem spać; tabletkę umieszcza się na języku, gdzie ulega rozpadowi, następnie połyka popijając wodą lub bez popicia. Dorośli i osoby w podeszłym wieku: leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg/dobę raz na dobę. Dawkę 5 mg/dobę stosuje się przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwala ocenić najwcześniejszą odpowiedź kliniczną i umożliwia osiągnięcie stężenia w stanie stacjonarnym. Po ocenie klinicznej miesięcznego leczenia dawką 5 mg/dobę dawkę można zwiększyć do 10 mg/dobę raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg; dawek większych niż 10 mg/dobę nie oceniano w badaniach klinicznych. Zaburzenia snu: przy nietypowych snach, koszmarach sennych lub bezsenności można rozważyć podawanie rano. Niewydolność nerek: nie wpływa na klirens donepezylu, dlatego można stosować schemat dawkowania jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Niewydolność wątroby: z uwagi na możliwą zwiększoną ekspozycję u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolności wątroby zwiększanie dawki należy prowadzić w zależności od indywidualnej tolerancji. Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Dzieci i młodzież: stosowanie nie jest zalecane. Uwagi terapeutyczne: terapia powinna być rozpoczęta i nadzorowana przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera, a rozpoznanie postawione zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np. DSM-IV, ICD-10). Leczenie można rozpocząć tylko wtedy, gdy pacjent ma opiekuna regularnie kontrolującego przyjmowanie. Leczenie podtrzymujące kontynuuje się tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne działanie, z regularną oceną korzyści klinicznych; przy braku oznak działania terapeutycznego należy rozważyć przerwanie. Indywidualnej reakcji nie można przewidzieć; po przerwaniu leczenia korzystne działanie stopniowo słabnie. Nie stwierdzono efektu z odbicia po nagłym przerwaniu leczenia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na pochodne piperydyny - ciąża Ostrożnie: - zespół chorego węzła zatokowego lub inne zaburzenia przewodzenia nadkomorowego, takie jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy - wcześniejsze lub stwierdzone w wywiadzie wydłużenie odstępu QTc, jednoczesne leczenie lekami wpływającymi na odstęp QTc oraz choroba serca, np. niewyrównana niewydolność serca, przebyty niedawno zawał serca, bradyarytmie - zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia) - zwiększone ryzyko wrzodów trawiennych, np. choroba wrzodowa w wywiadzie lub jednoczesne przyjmowanie NLPZ - możliwość zaburzeń opróżniania pęcherza moczowego wskutek działania cholinomimetycznego - skłonność do napadów drgawkowych - objawy pozapiramidowe - astma lub obturacyjna choroba płuc w wywiadzie - ciężka niewydolność wątroby - jednoczesne stosowanie leków przeciwpsychotycznych (ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego) - znieczulenie z użyciem pochodnych sukcynylocholiny - fenyloketonuria - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm wątrobowy zachodzi przez izoenzym CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu CYP2D6, co jest źródłem interakcji farmakokinetycznych. Ketokonazol i chinidyna, inhibitory odpowiednio CYP3A4 i CYP2D6, hamują metabolizm donepezylu; podobnie działać mogą inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, zwiększając jego stężenie. W badaniu u zdrowych ochotników ketokonazol zwiększał średnie stężenie donepezylu o około 30%. Odwrotnie, induktory obu izoenzymów – ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina oraz alkohol – zmniejszają stężenie donepezylu. Sam donepezyl ma niewielki potencjał sprawczy interakcji metabolicznych. Ani donepezyl, ani jego metabolity nie hamują metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny i digoksyny; jednoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm donepezylu. Przy stężeniach istotnych klinicznie wykazuje niewielkie bezpośrednie działanie hamujące na CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C19 lub nie ma takiego działania. W badaniach in vitro nie był substratem glikoproteiny P. Interakcje farmakodynamiczne: możliwe wchodzenie w interakcje z lekami o działaniu antycholinergicznym (antagonizm). Synergizm działania może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe lub agonistów cholinergicznych, a także leków beta-adrenolitycznych wpływających na układ przewodzący serca. Ryzyko sercowe związane z odstępem QTc: zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się ostrożność przy kojarzeniu z innymi lekami wydłużającymi odstęp QTc; może być konieczne monitorowanie stanu klinicznego (EKG). Do leków tych należą: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna) i klasy III (np. amiodaron, sotalol); niektóre leki przeciwdepresyjne (np. citalopram, escitalopram, amitryptylina); niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, ziprazydon); niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna).

Do najczęstszych należą biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność. Bardzo często: biegunka; nudności; ból głowy. Często: przeziębienie; anoreksja; zaburzenia psychiczne – omamy, pobudzenie, agresywne zachowanie, nietypowe sny, koszmary senne; przy czym omamy, nietypowe sny, koszmary senne, pobudzenie oraz zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia; ze strony układu nerwowego – omdlenia, zawroty głowy, bezsenność; ze strony przewodu pokarmowego – wymioty, zaburzenia żołądkowe; wysypka; świąd; kurcze mięśni; nietrzymanie moczu; zmęczenie; bóle; wypadki, w tym przewracanie się. Niezbyt często: drgawki; bradykardia; ze strony przewodu pokarmowego – krwotok żołądkowo-jelitowy, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy; niewielkie zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej we krwi. U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów padaczkowych należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego. Rzadko: objawy pozapiramidowe; blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy; zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby; w takich przypadkach należy rozważyć odstawienie w razie wystąpienia niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby. Bardzo rzadko: złośliwy zespół neuroleptyczny; rabdomioliza, którą notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezilem lub zwiększeniem jego dawki. Częstość nieznana: zwiększone libido, hiperseksualność; kamptokormia (pleurothotonus, objaw krzywej wieży w Pizie); polimorficzny częstoskurcz komorowy, w tym częstoskurcz typu torsade de pointes; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG. Dodatkowo, jako właściwość klasy: rzadkie przypadki dławicy piersiowej oraz owrzodzeń trawiennych. Opisano również potencjalne ryzyko utrudnienia odpływu z pęcherza moczowego. Stosowanie inhibitorów acetylocholinoesterazy wiązano z utratą masy ciała, co skłania do monitorowania masy ciała w trakcie leczenia; przy czym na nudności, wymioty, jadłowstręt i utratę masy ciała bardziej podatne są kobiety. Przedawkowanie inhibitorów cholinoesterazy może prowadzić do „przełomu cholinergicznego”.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na ciężarnych szczurach (dawki ok. 80-krotnie większe od dawek u ludzi) oraz królikach (dawki 50-krotnie większe) nie wykazały działania teratogennego. Jednak u ciężarnych szczurów otrzymujących dawki 50-krotnie większe od 17. dnia ciąży do 20. dnia po porodzie obserwowano niewielkie zwiększenie częstości urodzeń martwych oraz niewielkie zmniejszenie przeżywalności młodych do 4. dnia po porodzie; działania tego nie obserwowano po mniejszej dawce, ok. 15-krotnie większej niż u ludzi. W badaniach na zwierzętach stwierdzono ponadto toksyczność około- i poporodową. Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Stosowanie w ciąży przeciwwskazane, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: przeciwwskazany – wydzielany z mlekiem szczurów. Nie wiadomo, czy chlorowodorek donepezylu przenika do mleka kobiecego; nie przeprowadzono badań u kobiet karmiących piersią. Kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

Wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Samo otępienie w chorobie Alzheimera może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Dodatkowo donepezyl może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz kurcze mięśni, szczególnie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Możliwość dalszego prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl powinna być rutynowo oceniana przez lekarza prowadzącego.

Wchłanianie: dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego; maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po około 3 do 4 godzin po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Pokarm nie wpływa na wchłanianie. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza u ludzi w około 95%, głównie z albuminami. Stopień wiązania czynnego metabolitu 6-O-desmetylodonepezylu z białkami osocza nie jest znany. Metabolizm: metabolizowany przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zidentyfikowano; częściowo przez izoenzym CYP3A4, w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Metabolity osoczowe (jako % dawki): postać niezmieniona (30%), 6-O-demetylodonepezyl (11% – jedyny metabolit wykazujący podobne działanie do donepezylu), N-tlenek cis donepezylu (9%), 5-O-demetylodonepezyl (7%) oraz sprzężony glukuronid 5-O-demetylodonepezylu (3%). Eliminacja: około 57% całkowitej podanej radioaktywności wykryto w moczu (17% – donepezyl w postaci niezmienionej), a 14,5% w kale, co sugeruje, że biotransformacja oraz wydalanie z moczem są głównymi drogami eliminacji. Po 240 godzinach od jednokrotnego podania 5 mg znakowanego 14C donepezylu około 28% radioaktywności pozostało niewydalone, co sugeruje, że donepezyl i (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni. Brak danych wskazujących na krążenie jelitowo-wątrobowe. Okres półtrwania: okres półtrwania w fazie eliminacji około 70 godzin; stan bliski stacjonarnemu osiągany w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Czynniki niewpływające istotnie: płeć, rasa i palenie tytoniu nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenia w osoczu. Zaburzenia czynności wątroby: stężenia w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną i umiarkowanie zaburzoną czynnością wątroby były zwiększone – średnie wartości AUC większe o 48%, a średnie Cmax o 39%.