Dorawiryna

Lek przeciwwirusowy do stosowania ogólnoustrojowego, kod ATC J05AG06; dorawiryna to pirydynonowy nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy HIV-1 (NNRTI), hamujący replikację wirusa poprzez niekompetycyjne zahamowanie aktywności odwrotnej transkryptazy HIV-1. Nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α i β ani mitochondrialnej polimerazy DNA γ. Działanie przeciwwirusowe: wykazano aktywność wobec licznych izolatów HIV-1 (podtypy A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H). W skojarzeniach: brak działania antagonistycznego przy łączeniu z innymi NNRTI (delawirdyna, efawirenz, etrawiryna, newirapina, rylpiwiryna), z NRTI (abakawir, dydanozyna, emtrycytabina, lamiwudyna, stawudyna, dizoproksyl tenofowiru, zydowudyna), z inhibitorami proteazy (darunawir, indynawir), z inhibitorem fuzji enfuwirtydem, z antagonistą koreceptora CCR5 marawirokiem oraz z inhibitorem transferu łańcucha integrazy raltegrawirem.

Zakażenie HIV-1 – w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, u dorosłych oraz młodzieży ≥12 lat o masie ciała ≥35 kg, bez stwierdzonej wcześniej ani obecnie oporności na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI).

Leczenie inicjowane przez lekarza doświadczonego w terapii zakażeń HIV. Dorośli: 100 mg raz na dobę, doustnie, podczas jedzenia lub niezależnie od posiłku. Tabletkę połyka się w całości. Modyfikacja dawki: przy jednoczesnym stosowaniu ryfabutyny – 100 mg dwa razy na dobę (co ok. 12 h). Przy jednoczesnym podawaniu umiarkowanych induktorów CYP3A (m.in. dabrafenib, lezynurad, bozentan, tiorydazyna, nafcylina, modafinil, telotristat) – 100 mg dwa razy na dobę (co ok. 12 h). Pominięcie dawki: jeśli od zwykłej pory upłynęło ≤12 h – dawkę przyjąć jak najszybciej i wrócić do schematu. Jeśli upłynęło >12 h – pominiętej dawki nie przyjmować, kolejną przyjąć o zwykłej porze; nie stosować dwóch dawek jednocześnie. Podeszły wiek: modyfikacja dawki niekonieczna. Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji dawki w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach. Brak badań w schyłkowej niewydolności nerek oraz u dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji dawki w zaburzeniach łagodnych (Child-Pugh A) i umiarkowanych (Child-Pugh B). W ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C) brak badań i nieznana zmiana ekspozycji – zalecana ostrożność. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 12 lat lub masy ciała poniżej 35 kg (brak danych).

Najczęściej zgłaszane: nudności (4%) i ból głowy (3%). Zaburzenia psychiczne. Często: bezsenność. Niezbyt często: depresja, lęk, drażliwość, koszmary senne, splątanie, myśli samobójcze. Rzadko: agresja, omamy, zaburzenia adaptacyjne, zmiany nastroju, somnambulizm. Zaburzenia układu nerwowego. Często: ból głowy, zawroty głowy, senność. Niezbyt często: zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, parestezje, hipertonia, niska jakość snu. Zaburzenia naczyniowe. Niezbyt często: nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego. Rzadko: duszność, przerost migdałków. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Często: nudności, biegunka, wzdęcia, ból brzucha, wymioty. Niezbyt często: zaparcia, dyskomfort w jamie brzusznej, rozdęcie brzucha, niestrawność, luźne stolce, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego. Rzadko: bolesne parcia na stolec. Zaburzenia wątroby. Częstość nieznana: zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry. Często: wysypka (w tym wysypka plamista, rumieniowa, uogólniona, grudkowo-plamista, grudkowa oraz pokrzywka). Niezbyt często: świąd. Rzadko: alergiczne zapalenie skóry, trądzik różowaty. Częstość nieznana: martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Opisywano ciężkie skórne działania niepożądane (SCARs), takie jak martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN), w związku ze schematami leczenia zawierającymi dorawirynę. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Niezbyt często: bóle mięśni, bóle stawów. Rzadko: bóle mięśniowo-szkieletowe. Zaburzenia nerek. Rzadko: ostre uszkodzenie nerek, zaburzenie czynności nerek, kamienie moczowe, kamica nerkowa. Zaburzenia ogólne. Często: zmęczenie. Niezbyt często: osłabienie, złe samopoczucie. Rzadko: ból w klatce piersiowej, dreszcze, ból, uczucie pragnienia. Badania diagnostyczne. Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (w tym uszkodzenie komórek wątroby). Niezbyt często: zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności amylazy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny. Rzadko: zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi. Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku złożonej terapii przeciwretrowirusowej mogą wystąpić reakcje zapalne na patogeny oportunistyczne bezobjawowe lub śladowe. Opisywano też zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), z bardziej zróżnicowanym czasem wystąpienia – mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U dzieci i młodzieży profil bezpieczeństwa był zbliżony do profilu u osób dorosłych.

Dane dotyczące stosowania u kobiet ciężarnych są ograniczone lub niedostępne; brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dorawiryny u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Mimo to w celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy dorawiryna przenika do mleka ludzkiego. Dane farmakodynamiczne/toksykologiczne u zwierząt wskazują na przenikanie do mleka. Niezależnie od tego zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły piersią, w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia na dziecko. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na płodność przy ekspozycji większej niż uzyskiwana u ludzi po zalecanej dawce klinicznej.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; podczas leczenia dorawiryną opisywano zmęczenie, zawroty głowy oraz senność, co należy uwzględnić przy ocenie zdolności do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym około 64%. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane 2 godziny po podaniu doustnym. Stan stacjonarny osiągany przed upływem 2 dni przy dawkowaniu raz na dobę; współczynnik kumulacji 1,2–1,4. Pokarm bogatotłuszczowy: zwiększenie AUC i C24 odpowiednio o 16% i 36%, bez istotnej zmiany Cmax. Dystrybucja: objętość dystrybucji 60,5 l; wiązanie z białkami osocza około 76%. Metabolizm: głównie przez CYP3A. Usuwana głównie w mechanizmie metabolizmu oksydacyjnego zależnego od CYP3A4. Eliminacja: okres półtrwania w końcowej fazie około 15 godzin. Wydalanie w postaci niezmienionej z żółcią możliwe, lecz przewidywane jako nieistotne; wydalanie w postaci niezmienionej z moczem ma drugorzędne znaczenie. Zaburzenia czynności nerek: po pojedynczej dawce ekspozycja o 31% większa u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W analizie populacyjnej (CrCl 17–317 ml/min) czynność nerek bez klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę. Nie wymaga modyfikacji dawki w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Brak badań w schyłkowej niewydolności nerek i u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby: metabolizowana i usuwana głównie przez wątrobę. W umiarkowanych zaburzeniach (Child-Pugh B) brak klinicznie znaczących różnic farmakokinetyki. Nie wymaga dostosowania dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Brak badań w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (Child-Pugh C). Populacje szczególne: u młodzieży od 12 do poniżej 18 lat o masie ciała co najmniej 35 kg ekspozycja podobna jak u dorosłych. U osób w wieku ≥65 lat brak klinicznie znaczących różnic farmakokinetyki względem młodszych – bez dostosowania dawki. Brak klinicznie znaczących różnic zależnych od płci i rasy.