Dostarlimab

Grupa: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciało-lek (kod ATC L01FF07). Humanizowane przeciwciało monoklonalne izotypu IgG4, wiążące się z receptorem PD-1 i hamujące jego interakcję z ligandami PD-L1 i PD-L2. Zablokowanie szlaku PD-1 reaktywuje limfocyty T – proliferację, wytwarzanie cytokin, aktywność cytotoksyczną. Poprzez hamowanie wiązania PD-L1 i PD-L2 z receptorem PD-1 nasila odpowiedź limfocytów T, w tym przeciwnowotworowe reakcje immunologiczne. W modelach myszy syngenicznych hamowanie czynności PD-1 prowadziło do zmniejszonego wzrostu nowotworów.

Rak endometrium u dorosłych kobiet. W skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem – leczenie pierwszej linii pierwotnego, zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium u pacjentek kwalifikujących się do leczenia ogólnoustrojowego. W monoterapii – nawrotowy lub zaawansowany rak endometrium z dMMR/MSI-H z progresją w trakcie lub po wcześniejszym schemacie zawierającym platynę.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ryzyko immunologicznych działań niepożądanych, które mogą być ciężkie lub prowadzić do zgonu - możliwość pojawienia się objawów immunologicznych również po zakończeniu leczenia - nieinfekcyjne zapalenie płuc - immunologiczne zapalenie okrężnicy - immunologiczne zapalenie wątroby - immunologiczne zapalenie nerek - endokrynopatie immunologiczne: niedoczynność i nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy, zapalenie przysadki mózgowej, cukrzyca typu 1., cukrzycowa kwasica ketonowa, niedoczynność nadnerczy - immunologiczne skórne działania niepożądane, w tym pemfigoid - zespół Stevensa-Johnsona, mogący zagrażać życiu lub być śmiertelny - toksyczna nekroliza naskórka (opisywana przy inhibitorach PD-1) - wcześniejsze ciężkie lub zagrażające życiu skórne działanie niepożądane podczas leczenia innymi immunostymulującymi lekami przeciwnowotworowymi - ból stawów o podłożu immunologicznym - inne ciężkie zaburzenia immunologiczne: zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie mózgu, neuropatia demielinizacyjna (w tym zespół Guillaina i Barrégo), sarkoidoza - autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, zapalenie trzustki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego oraz zapalenie błony naczyniowej oka - biorcy przeszczepów narządów miąższowych z uwagi na zwiększone ryzyko odrzucenia przeszczepu - pacjenci poddawani allogenicznemu przeszczepowi krwiotwórczych komórek macierzystych przed lub po leczeniu, ze względu na ryzyko zgonu i ciężkich powikłań - reakcje związane z infuzją, które mogą być ciężkie

Nie prowadzono formalnych badań interakcji. Jako przeciwciało monoklonalne dostarlimab nie jest substratem cytochromu P450 ani aktywnych transporterów. Nie jest cytokiną i prawdopodobnie nie działa jako modulator cytokin. Nie oczekuje się interakcji farmakokinetycznych z drobnocząsteczkowymi substancjami czynnymi. Brak przesłanek do interakcji wynikających z nieswoistego klirensu lub degradacji lizosomalnej.

Dominują immunologiczne działania niepożądane; większość z nich, w tym reakcje ciężkie, ustępowała po wdrożeniu odpowiedniego leczenia lub odstawieniu. Bardzo często w monoterapii: niedokrwistość (28,6%), biegunka (26,0%), nudności (25,8%), wymioty (19,0%), ból stawów (17,0%), świąd (14,2%), wysypka (13,2%), gorączka (12,4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (11,2%) i niedoczynność tarczycy (11,2%). W skojarzeniu z chemioterapią najczęściej: wysypka (23,2%), wysypka plamisto-grudkowa (14,5%), niedoczynność tarczycy (14,5%), gorączka (12,9%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (12,9%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (12,0%) oraz suchość skóry (10,0%). Zaburzenia endokrynologiczne: bardzo często niedoczynność tarczycy; często nadczynność tarczycy i niedoczynność nadnerczy; niezbyt często zapalenie tarczycy, zapalenie przysadki mózgowej. Zaburzenia metabolizmu: niezbyt często cukrzyca typu 1., cukrzycowa kwasica ketonowa. Zaburzenia układu nerwowego: niezbyt często zapalenie mózgu, myasthenia gravis, zespół miasteniczny, zespół Guillaina i Barrégo. Zaburzenia oka: niezbyt często zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia serca: niezbyt często zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia układu oddechowego: często nieinfekcyjne zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często biegunka, nudności, wymioty; często zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka; niezbyt często zapalenie przełyku, immunologiczne zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie naczyń przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby: często zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry: bardzo często wysypka, świąd, suchość skóry; niezbyt często zespół Stevensa-Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często ból stawów; często ból mięśni; niezbyt często immunologiczne zapalenie stawów, polimialgia reumatyczna, immunologiczne zapalenie mięśni. Zaburzenia nerek: niezbyt często zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne: bardzo często gorączka; często dreszcze; niezbyt często zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej; często reakcja związana z infuzją. Charakterystyka wybranych działań immunologicznych (monoterapia; zdarzenia stopnia ≥2): immunologiczne zapalenie płuc u 2,3%, prowadzące do odstawienia u 1,3% pacjentów. Zapalenie okrężnicy u 1,3% (stopnia 2. i 3.), nieprowadzące do odstawienia u żadnego pacjenta. Zapalenie wątroby u 0,5%, we wszystkich przypadkach stopnia 3.; prowadziło do odstawienia u 1 (0,2%) pacjenta. Niedoczynność tarczycy u 7,6%, we wszystkich przypadkach stopnia 2.; nadczynność tarczycy u 2,3%; zapalenie tarczycy u 0,5%, we wszystkich przypadkach stopnia 2.; niewydolność nadnerczy u 1,2%, prowadząca do odstawienia u 1 (0,2%) pacjenta. Zapalenie nerek, w tym cewkowo-śródmiąższowe, u 0,5%, we wszystkich przypadkach stopnia 2. Wysypka immunologiczna u 5,1% (stopnia 3. u 1,5%); mediana czasu do wystąpienia 57 dni. Ból stawów o podłożu immunologicznym u 5,6% (stopnia 3. u 0,8%), mediana czasu do wystąpienia 94,5 dnia. Reakcje związane z infuzją, w tym reakcje nadwrażliwości, u 1,0% pacjentów; ustąpiły u wszystkich. Efekty klasy inhibitorów punktów kontrolnych: mogą wystąpić celiakia oraz zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki. Immunogenność: częstość ADA w trakcie leczenia wynosiła 2,5%; przeciwciała neutralizujące u 1,3% pacjentów; u pacjentów z ADA bez zmiany profilu bezpieczeństwa lub skuteczności.

Brak lub ograniczone dane dotyczące stosowania u ciężarnych; na podstawie mechanizmu działania dostarlimab może wywierać szkodliwe działanie farmakologiczne na płód. Nie prowadzono badań na zwierzętach oceniających wpływ na reprodukcję i rozwój, jednak hamowanie szlaku PD-1 lub PD-L1 może zwiększać ryzyko immunologicznego odrzucenia rozwijającego się płodu, prowadzącego do jego obumarcia. Jako immunoglobulina IgG4 przenika przez barierę łożyskową i może być przekazywany z organizmu matki do płodu. Nie zaleca się stosowania w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i do 4 miesięcy po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy dostarlimab lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Przeciwwskazany w okresie karmienia piersią; karmienia należy unikać przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce. Płodność: brak badań nad wpływem dostarlimabu na płodność.

Bez wpływu lub o nieistotnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przeciwciało monoklonalne klasy IgG4; katabolizowane do mniejszych peptydów, aminokwasów i niewielkich węglowodanów w lizosomach w mechanizmie endocytozy fazy płynnej lub endocytozy receptorowej. Produkty rozkładu eliminowane przez nerki lub zwracane do puli składników odżywczych, bez wywarcia działań biologicznych. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 5,8 l. Eliminacja: średni klirens w stanie stacjonarnym 0,007 l/h; t1/2 w stanie stacjonarnym 23,2 dnia. Przy zalecanym schemacie dawkowania obserwuje się w przybliżeniu dwukrotną kumulację (Cmin), co odpowiada okresowi półtrwania w fazie końcowej. Kinetyka liniowa – Cmax oraz AUC w przybliżeniu proporcjonalne do dawki. Skojarzenie z chemioterapią: klirens o 7,8% mniejszy przy jednoczesnym podaniu z karboplatyną i paklitakselem, bez znaczącego wpływu na ekspozycję. Czynniki demograficzne: wiek (24–86 lat), płeć, rasa, pochodzenie etniczne ani typ nowotworu nie wpływają istotnie klinicznie na klirens. Zaburzenia czynności nerek: oceniano wg szacunkowego klirensu kreatyniny – łagodne (CLCR 60–89 ml/min), umiarkowane (CLCR 30–59 ml/min), ciężkie (CLCR 15–29 ml/min) oraz schyłkowa niewydolność nerek. Zaburzenia czynności wątroby: brak istotnych klinicznie różnic klirensu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby. Dane w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby ograniczone; brak danych w ciężkich zaburzeniach. Dzieci i młodzież: przy dawce 7,5 mg/kg ekspozycja na ogół zgodna z obserwowaną u dorosłych, jednak dane farmakokinetyczne ograniczone z powodu przedwczesnego zakończenia badania.