Dulaglutyd

Długo działający agonista receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1); leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin (kod ATC A10BJ05). Cząsteczka zbudowana z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym; każdy zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego GLP-1 połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem Fc ludzkiej IgG4 przez łącznik peptydowy; część analogowa w ok. 90% homologiczna do naturalnego ludzkiego GLP-1 (7-37). W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1 odporny na rozkład przez DPP-4; duża cząsteczka wolniej się wchłania, a klirens nerkowy jest mniejszy, a konstrukcja cząsteczki uniemożliwia reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejsza jej potencjał immunogenny. Działanie hipoglikemizujące: przy zwiększonym stężeniu glukozy zwiększenie wewnątrzkomórkowego cAMP w komórkach beta trzustki prowadzące do uwolnienia insuliny; hamowanie nadmiernie wysokiego u pacjentów z cukrzycą typu 2 wydzielania glukagonu, co zmniejsza produkcję glukozy w wątrobie; spowolnienie tempa opróżniania żołądka. Przywraca pierwszą fazę wydzielania insuliny i poprawia jej drugą fazę w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy, zwiększa maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β oraz poprawia ich funkcję. Poprawia kontrolę glikemii poprzez długotrwałe zmniejszenie stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku, począwszy od pierwszej dawki przez cały tygodniowy odstęp między dawkami.

Niedostatecznie kontrolowana cukrzyca typu 2 u pacjentów w wieku 10 lat i powyżej – jako uzupełnienie diety i wysiłku fizycznego; w monoterapii, gdy metformina jest niewłaściwa z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań, oraz w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.

Droga podania: podskórnie w powłoki brzucha, udo lub górną część ramienia; niedopuszczalne podanie dożylne ani domięśniowe. Dawkę można przyjąć o dowolnej porze doby, w trakcie posiłku lub niezależnie od niego. Dorośli. Monoterapia: 0,75 mg raz w tygodniu. Leczenie uzupełniające (skojarzone): 1,5 mg raz w tygodniu. Zwiększanie dawki: z 1,5 mg po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu, a następnie z 3 mg po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalnie 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież ≥10 lat: dawka początkowa 0,75 mg raz w tygodniu; w razie potrzeby zwiększenie do 1,5 mg raz w tygodniu po co najmniej 4 tygodniach; maksymalnie 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone. Przy dołączeniu do metforminy i (lub) pioglitazonu bądź do metforminy i (lub) inhibitora SGLT2 dawki tych leków można pozostawić bez zmian. Przy dołączeniu do pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny można rozważyć zmniejszenie ich dawki, aby ograniczyć ryzyko hipoglikemii. Zaleca się stopniową redukcję dawki insuliny. Pominięta dawka: należy ją podać jak najszybciej, jeśli do kolejnego wstrzyknięcia pozostały co najmniej 3 dni (72 godziny). Gdy do następnego wstrzyknięcia jest mniej niż 3 dni (72 godziny), dawkę pominiętą się opuszcza, a kolejną podaje w wyznaczonym dniu; następnie powraca się do schematu raz w tygodniu. Dzień podania w tygodniu można zmienić, o ile od ostatniej dawki minęły co najmniej 3 dni (72 godziny). Szczególne grupy. Podeszły wiek: dostosowanie dawki ze względu na wiek niekonieczne. Zaburzenia czynności nerek: łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek. Kontrola glikemii: samodzielne monitorowanie stężenia glukozy nie jest konieczne, staje się jednak potrzebne przy korygowaniu dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza po rozpoczęciu leczenia i zmniejszeniu dawki insuliny.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie poza nadwrażliwością Ostrożnie: - cukrzyca typu 1 - cukrzycowa kwasica ketonowa - ciężkie choroby układu pokarmowego, w tym ciężka postać gastroparezy - znieczulenie ogólne lub głęboka sedacja (ryzyko zachłystowego zapalenia płuc wskutek opóźnionego opróżniania żołądka) - odwodnienie, mogące prowadzić do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek - ostre zapalenie trzustki - skojarzenie z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną (zwiększone ryzyko hipoglikemii)

Opóźnia opróżnianie żołądka, przez co może modyfikować tempo wchłaniania jednocześnie podawanych leków doustnych; w dawkach do 1,5 mg nie stwierdzono jednak klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie badanych leków doustnych, a modelowanie PBPK wskazuje na brak istotnych klinicznie interakcji także dla dawki 4,5 mg. Potencjalne znaczenie zmiany ekspozycji dotyczy zwłaszcza leków doustnych o szybkim wchłanianiu lub o przedłużonym uwalnianiu, szczególnie w okresie rozpoczynania leczenia. Sitagliptyna: po podaniu dwóch kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu AUC i Cmax sitagliptyny zmalały odpowiednio o ok. 7,4% i 23,1%, z wydłużeniem tmax o ok. 0,5 godziny. Odwrotnie, podanie z sitagliptyną zwiększało ekspozycję na dulaglutyd i Cmax odpowiednio o ok. 38% i 27% oraz wydłużało medianę tmax o ok. 24 godziny, co może nasilać wpływ dulaglutydu na glikemię. Paracetamol: po pierwszej dawce dulaglutydu (1 i 3 mg) Cmax paracetamolu zmniejszała się odpowiednio o 36% i 50%, z późniejszym tmax (o 3 i 4 godziny), lecz w stanie stacjonarnym (dawka 3 mg) nie stwierdzono istotnych różnic AUC, Cmax ani tmax i dostosowanie dawki nie jest konieczne. Atorwastatyna: zmniejszenie Cmax i AUC atorwastatyny oraz jej metabolitu o-hydroksyatorwastatyny do maks. 70% i 21%, z wydłużeniem t1/2 o 17% i 41%, bez znaczenia klinicznego. Digoksyna: bez zmian AUC i tmax, Cmax zmniejszona maks. o 22%, bez następstw klinicznych, dostosowanie dawki zbędne. Leki przeciwnadciśnieniowe: z lizynoprylem bez istotnych klinicznie zmian AUC i Cmax, z wydłużeniem tmax o ok. 1 godzinę; z metoprololem wzrost AUC i Cmax o 19% i 32% oraz wydłużenie tmax o ok. 1 godzinę (nieistotne statystycznie) – zmiany bez znaczenia klinicznego, bez potrzeby modyfikacji dawki. Warfaryna: brak zmian ekspozycji na S- i R-warfarynę, z obniżeniem Cmax S-warfaryny o 22%; nieistotny wzrost AUC INR o 2% bez wpływu na INRmax; zmiany nieistotne klinicznie, dostosowanie dawki niekonieczne. Doustne środki antykoncepcyjne (norgestymat/etynyloestradiol): bez wpływu na całkowitą ekspozycję na norelgestromin i etynyloestradiol, z obniżeniem ich Cmax o 26% i 13% oraz wydłużeniem tmax; obserwacje bez znaczenia klinicznego, dostosowanie dawki zbędne. Metformina (postać o natychmiastowym uwalnianiu): wzrost AUC maks. o 15% i spadek Cmax maks. o 12% bez zmiany tmax, mieszczące się w wahaniach farmakokinetycznych i nieistotne klinicznie.

Najczęstsze dotyczą przewodu pokarmowego; nudności, wymioty i biegunka, zwykle o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu i przemijającym charakterze. Bardzo często: nudności, biegunka, wymioty, bóle brzucha; hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą lub metforminą i glimepirydem. Często: hipoglikemia w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem; osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się; zmęczenie; tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia. Niezbyt często: nadwrażliwość; odwodnienie; zaburzenia smaku; kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego; odczyny w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko: reakcja anafilaktyczna; ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka; obrzęk naczynioruchowy. Częstość nieznana: niemechaniczna niedrożność jelit. Objawy ze strony przewodu pokarmowego zazwyczaj o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, pojawiają się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejsza, po czym utrzymuje się na stosunkowo stałym poziomie. Hipoglikemia: w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą albo z metforminą i pioglitazonem częstość udokumentowanej objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, bez ciężkiej hipoglikemii. Ryzyko istotnie rośnie przy leczeniu skojarzonym – w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą częstość wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a z insuliną glargine wynosiła 35,3%. Enzymy trzustkowe: stosowanie wiąże się ze wzrostem stężeń lipazy i/lub amylazy trzustkowej średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych; samo zwiększenie aktywności enzymów, bez innych objawów ostrego zapalenia trzustki, nie jest czynnikiem predykcyjnym jego wystąpienia. Wpływ na serce: niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz zwiększenie częstości tachykardii zatokowej; nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund oraz wzrost częstości bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia. Nadwrażliwość: ogólną nadwrażliwość (np. pokrzywkę, obrzęk) zgłaszano u 0,5% pacjentów, a reakcje anafilaktyczne rzadko po wprowadzeniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia: zgłaszane u 1,9% pacjentów, w tym o potencjalnym podłożu immunologicznym (np. wysypka, rumień) u 0,7%, zazwyczaj łagodne. Immunogenność: częstość związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%; ich miano było na ogół niskie, bez wyraźnego wpływu na zmiany wartości HbA1c. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej jest porównywalny z profilem u pacjentów dorosłych.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub niedostępne; w badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, dlatego stosowanie w ciąży nie jest zalecane. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka ludzkiego, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, w związku z czym nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność: wpływ na płodność u ludzi nieznany; u szczurów nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zachować ostrożność ze względu na ryzyko hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym maksymalne stężenie w osoczu osiągane w ciągu 48 godzin. Po wielokrotnych dawkach 1,5 mg C max i AUC wynosiły średnio odpowiednio ok. 114 ng/ml i 14 000 ng·h/ml. Przy dawkowaniu raz w tygodniu (1,5 mg) stan stacjonarny osiągany po 2–4 tygodniach. Miejsce iniekcji (powłoki brzuszne, górna część ramienia, udo) nie wpływa na ekspozycję – porównywalna po podaniu w każde z tych miejsc. Średnia bezwzględna biodostępność po pojedynczej dawce 1,5 mg i 0,75 mg wynosiła odpowiednio 47% i 65%. Bezwzględna biodostępność dawek 3 mg i 4,5 mg szacowana jako podobna do dawki 1,5 mg. W zakresie 0,75–4,5 mg wzrost ekspozycji w przybliżeniu proporcjonalny do dawki. Dystrybucja: pozorna średnia objętość dystrybucji ogólnoustrojowa i obwodowa odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Metabolizm: rozkładany do aminokwasów składowych w ogólnym szlaku katabolizmu białek. Eliminacja: pozorny średni klirens 0,142 l/godz.; okres półtrwania ok. 5 dni. Szczególne grupy: wiek bez istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę. Płeć i rasa bez istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę. Odwrotnie proporcjonalny, istotny statystycznie związek między masą ciała lub BMI a ekspozycją, bez istotnego klinicznie wpływu na kontrolę glikemii. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka na ogół zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.