Dupilumab

Rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG4; hamuje przekazywanie sygnałów za pośrednictwem interleukiny 4 i interleukiny 13. Blokuje sygnalizację IL-4 przez receptor typu I (IL-4Rα/γc) oraz sygnalizację IL-4 i IL-13 przez receptor typu II (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 i IL-13 to główne czynniki chorób zapalnych typu 2, m.in. atopowego zapalenia skóry, astmy, przewlekłego zapalenia nosa i zatok z polipami nosa, świerzbiączki guzkowej, eozynofilowego zapalenia przełyku, POChP i przewlekłej pokrzywki spontanicznej. Zablokowanie szlaku IL-4/IL-13 zmniejsza liczbę mediatorów zapalenia typu 2. Efekt farmakodynamiczny: w atopowym zapaleniu skóry leczenie wiązało się ze zmniejszeniem stężenia biomarkerów odporności typu 2 – chemokiny regulowanej przez grasicę i aktywację (TARC/CCL17), całkowitego IgE w surowicy oraz IgE swoistych alergenowo. Obserwowano też zmniejszenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), biomarkera aktywności i nasilenia choroby. W astmie znacząco obniża FeNO oraz stężenia krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny. W POChP zmniejsza biomarkery typu 2, w tym FeNO i całkowite IgE. Supresja markerów jest niemal maksymalna po dwóch tygodniach leczenia (z wyjątkiem IgE, których poziom zmniejsza się wolniej), a efekty utrzymują się w trakcie leczenia.

Atopowe zapalenie skóry: postać umiarkowana do ciężkiej u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, kwalifikujących się do leczenia ogólnego; postać ciężka u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat kwalifikujących się do leczenia ogólnego. Astma: jako uzupełniające leczenie podtrzymujące ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i (lub) zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (FeNO), u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, niewystarczająco kontrolowanej wziewnymi kortykosteroidami w dużych dawkach oraz innym lekiem podtrzymującym; u dzieci w wieku od 6 do 11 lat – analogicznie, przy niewystarczającej kontroli wziewnymi kortykosteroidami w średnich lub dużych dawkach oraz innym lekiem podtrzymującym. Przewlekłe zapalenie nosa i zatok przynosowych z polipami nosa: jako leczenie uzupełniające terapii donosowymi kortykosteroidami u dorosłych z ciężką postacią, u których leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami i (lub) zabieg chirurgiczny nie zapewniają odpowiedniej kontroli choroby. Świerzbiączka guzkowa: postać umiarkowana do ciężkiej u dorosłych kwalifikujących się do leczenia ogólnego. Eozynofilowe zapalenie przełyku: u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 1 r.ż. i starszych, o masie ciała co najmniej 15 kg, u których leczenie nie zapewnia kontroli choroby, jest nietolerowane lub chorzy nie kwalifikują się do terapii standardowej. Przewlekła obturacyjna choroba płuc: u dorosłych jako uzupełniające leczenie podtrzymujące niekontrolowanej POChP charakteryzującej się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi, w skojarzeniu z kortykosteroidem wziewnym, długodziałającym beta2-mimetykiem (LABA) i długodziałającym antagonistą muskarynowym (LAMA), lub w skojarzeniu z LABA i LAMA, jeśli wGKS nie jest odpowiedni. Przewlekła pokrzywka spontaniczna: postać umiarkowana do ciężkiej u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leki przeciwhistaminowe H1 i u których nie stosowano wcześniej leczenia anty-IgE z powodu PPS.

Podanie podskórne; leczenie inicjowane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu stanów, dla których wskazany jest dupilumab. Atopowe zapalenie skóry. Dorośli: dawka początkowa 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie 300 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Młodzież 12–17 lat: masa poniżej 60 kg – początkowo 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg), następnie 200 mg co dwa tygodnie; 60 kg lub więcej – początkowo 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), następnie 300 mg co dwa tygodnie. Dzieci 6–11 lat: 15 kg do mniej niż 60 kg – 300 mg 1. dnia i 300 mg 15. dnia, następnie 300 mg co 4 tygodnie od 4 tygodni po dawce z 15. dnia (możliwe zwiększenie do 200 mg co dwa tygodnie u pacjentów o masie 15 kg do mniej niż 60 kg na podstawie oceny lekarza); 60 kg lub więcej – 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), następnie 300 mg co dwa tygodnie. Dzieci 6 miesięcy–5 lat: 5 kg do mniej niż 15 kg – 200 mg co 4 tygodnie; 15 kg do mniej niż 30 kg – 300 mg co 4 tygodnie. Można stosować z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny – ograniczyć do miejsc problematycznych, takich jak twarz, szyja, okolice wyprzeniowe i okolice narządów płciowych. Rozważyć przerwanie leczenia przy braku odpowiedzi po 16 tygodniach; u części pacjentów początkowa częściowa odpowiedź może ulegać poprawie przy kontynuacji leczenia po upływie 16 tygodni. Astma. Dorośli i młodzież ≥12 lat: dawka początkowa 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg), następnie 200 mg co dwa tygodnie. W ciężkiej astmie z doustnymi kortykosteroidami, w ciężkiej astmie ze współistniejącym umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry oraz u dorosłych ze współistniejącym ciężkim przewlekłym zapaleniem nosa i zatok przynosowych z polipami nosa – początkowo 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), następnie 300 mg co dwa tygodnie. Dzieci 6–11 lat: 15 kg do mniej niż 30 kg – 300 mg co 4 tygodnie; 30 kg do mniej niż 60 kg – 200 mg co dwa tygodnie lub 300 mg co 4 tygodnie; 60 kg lub więcej – 200 mg co dwa tygodnie. Przy jednoczesnym stosowaniu doustnych kortykosteroidów po poprawie klinicznej można zmniejszać dawkę steroidu, stopniowo. Leczenie długotrwałe; potrzebę kontynuacji oceniać co najmniej raz w roku na podstawie oceny poziomu kontroli astmy. Przewlekłe zapalenie nosa i zatok przynosowych z polipami nosa. Dorośli: dawka początkowa 300 mg, następnie 300 mg co dwa tygodnie. Rozważyć przerwanie przy braku odpowiedzi po 24 tygodniach; u niektórych pacjentów początkowa częściowa odpowiedź może ulec poprawie podczas leczenia trwającego dłużej niż 24 tygodnie. Świerzbiączka guzkowa. Dorośli: dawka początkowa 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), następnie 300 mg co dwa tygodnie; można stosować z kortykosteroidami do podania miejscowego lub bez nich. Dane dostępne dla leczenia do 24 tygodni; rozważyć przerwanie przy braku odpowiedzi po 24 tygodniach. Eozynofilowe zapalenie przełyku. Dorośli, młodzież i dzieci w wieku 1 r.ż. i starsze o masie co najmniej 15 kg: 15 kg do mniej niż 30 kg – 200 mg co dwa tygodnie; 30 kg do mniej niż 40 kg – 300 mg co dwa tygodnie; 40 kg lub więcej – 300 mg co tydzień. Przewlekła obturacyjna choroba płuc. Dorośli: 300 mg co dwa tygodnie. Nie badano dawkowania przez okres dłuższy niż 52 tygodnie; rozważyć przerwanie przy braku odpowiedzi po 52 tygodniach. Przewlekła pokrzywka spontaniczna. Dorośli: dawka początkowa 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), następnie 300 mg co dwa tygodnie. Dzieci i młodzież 6–17 lat: od 15 do poniżej 30 kg – 300 mg 1. dnia i 300 mg 15. dnia, następnie 300 mg co 4 tygodnie od 4 tygodni po dawce z 15. dnia; od 30 do poniżej 60 kg – początkowo 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg), następnie 200 mg co dwa tygodnie; 60 kg lub więcej – początkowo 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), następnie 300 mg co dwa tygodnie; przy masie od 5 do poniżej 15 kg – 200 mg co 4 tygodnie. Dzieci 2–5 lat: od 5 do poniżej 15 kg – 200 mg co cztery tygodnie; od 15 do poniżej 30 kg – 300 mg co cztery tygodnie. Nie badano leczenia PPS dłużej niż 24 tygodnie; po 24 tygodniach okresowo oceniać potrzebę kontynuacji i rozważyć przerwanie przy braku odpowiedzi. Pominięta dawka. Schemat co tydzień – podać jak najszybciej, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. Schemat co dwa tygodnie – podać w ciągu 7 dni od terminu i wznowić pierwotny schemat; jeśli nie podano w ciągu 7 dni, odczekać do terminu następnej dawki wg pierwotnego schematu. Schemat co 4 tygodnie – podać w ciągu 7 dni od terminu i wznowić pierwotny schemat; jeśli nie podano w ciągu 7 dni, podać dawkę, rozpoczynając nowy schemat. Szczególne grupy. Podeszły wiek (≥65 lat) – nie zaleca się dostosowania dawki. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek – bez dostosowania dawki; bardzo ograniczone dane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Brak dostępnych danych w zaburzeniach czynności wątroby. Nie zaleca się dostosowania dawki wg masy ciała u pacjentów z astmą i EZP w wieku 12 lat i starszych oraz u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry, PZZPzPN, ŚG, POChP lub PPS. Sposób podania. Wstrzyknięcie podskórne w udo lub brzuch, z wyjątkiem okolicy 5 cm wokół pępka. Przy podaniu przez inną osobę wstrzyknięcie można wykonywać także w ramię. Gdy wskazanie wymaga dawki początkowej 600 mg, podać dwa wstrzyknięcia po 300 mg kolejno w dwa różne miejsca wstrzyknięcia. Gdy wymagana jest dawka początkowa 400 mg, podać dwa wstrzyknięcia po 200 mg kolejno w dwa różne miejsca wstrzyknięcia. Zmieniać miejsce wstrzyknięcia; unikać skóry bolesnej lub uszkodzonej bądź z zasinieniami lub bliznami. Postać we wstrzykiwaczu – u dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych; nieprzeznaczona dla dzieci poniżej 2 roku życia. Postać w ampułko-strzykawce – u dorosłych i dzieci w wieku 6 miesięcy i starszych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości na dupilumab (anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, choroba posurowicza), wymagająca natychmiastowego przerwania podawania Ostrożnie: - nieprzydatny w leczeniu ostrych objawów i nagłych zaostrzeń astmy lub POChP oraz ostrego skurczu oskrzeli i stanu astmatycznego - nie przerywać nagle kortykosteroidów ogólnoustrojowych, miejscowych ani wziewnych po rozpoczęciu terapii; redukcja dawki stopniowo pod nadzorem lekarza - redukcja kortykosteroidów może dawać ogólnoustrojowe objawy odstawienia lub maskować stany uprzednio tłumione przez leczenie kortykosteroidami - ryzyko eozynofilowego zapalenia płuc i zapalenia naczyń odpowiadającego EGPA u leczonych z powodu astmy - możliwa ciężka eozynofilia układowa, zwykle związana ze zmniejszeniem dawki doustnych kortykosteroidów - wcześniejsze zakażenia robakami pasożytniczymi należy wyleczyć przed rozpoczęciem terapii, gdyż hamowanie sygnału IL-4/IL-13 upośledza odpowiedź immunologiczną na te zakażenia - zakażenie robakami pojawiające się w trakcie terapii i niereagujące na leczenie przeciwrobacze wymaga przerwania podawania do ustąpienia - zdarzenia dotyczące zapalenia spojówek i rogówki, głównie w atopowym zapaleniu skóry, niekiedy z zaburzeniami widzenia - u chorych ze współistniejącą astmą bez modyfikacji ani zaprzestania leczenia przeciwastmatycznego bez konsultacji; ścisła obserwacja po odstawieniu - unikać jednoczesnego podawania szczepionek żywych i żywych atenuowanych, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności takiego postępowania

Szczepionki: możliwe jednoczasowe podanie szczepionek inaktywowanych lub niezawierających żywych drobnoustrojów; odpowiedź w wytwarzaniu przeciwciał na szczepionkę przeciwtężcową oraz polisacharydową przeciw meningokokom porównywalna do placebo, przy czym nie obserwowano niekorzystnych interakcji między szczepionkami niezawierającymi żywych drobnoustrojów a dupilumabem. Substraty cytochromu P450: brak istotnego klinicznie wpływu na aktywność izoenzymów CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP2C9. Inne leki: nie oczekuje się wpływu na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych; jednoczesne stosowanie innych leków zwykle nie wpływało na farmakokinetykę samego dupilumabu (u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą).

Najczęściej: odczyny w miejscu wstrzyknięcia – rumień, obrzęk, świąd, ból i opuchlizna; ponadto zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, ból stawów, opryszczka jamy ustnej i eozynofilia. Dodatkowe odczyny w miejscu wstrzyknięcia zależne od wskazania: zasinienie lub krwiak w miejscu wstrzyknięcia stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia i zapalenie skóry w miejscu wstrzyknięcia wysypka w miejscu wstrzyknięcia. Często: zapalenie spojówek, opryszczka jamy ustnej, eozynofilia, alergiczne zapalenie spojówek, ból stawów oraz odczyny w miejscu wstrzyknięcia. W badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry z częstością „często" występowały także świąd oka, zapalenie powiek i zespół suchego oka. Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy, zapalenie rogówki, wysypka na twarzy; w atopowym zapaleniu skóry z tą częstością – wrzodziejące zapalenie rogówki. Rzadko: choroba posurowicza, reakcje podobne do choroby posurowiczej, reakcja anafilaktyczna i wrzodziejące zapalenie rogówki. Reakcje nadwrażliwości: opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego, choroby posurowiczej i (lub) reakcji podobnych do choroby posurowiczej po podaniu dupilumabu. Zdarzenia oczne: zapalenie spojówek i zapalenie rogówki występowały częściej u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry otrzymujących dupilumab w porównaniu do placebo w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry. Większość pacjentów z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki powróciło do zdrowia lub powracało do zdrowia w trakcie okresu leczenia. W programie rozwoju PZZPzPN, ŚG, EZP i PPS nie stwierdzono przypadków wystąpienia zapalenia rogówki. U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą: owsica u 1,8% (5 pacjentów) w grupie otrzymującej dupilumab i żadnego w grupie placebo; wszystkie przypadki o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, leczone przeciwrobaczo bez przerywania leczenia dupilumabem. W tej grupie także eozynofilia (liczba eozynofilów ≥ 3 000 komórek/mikrolitr lub uznanie przez badacza za zdarzenie niepożądane) u 6,6% pacjentów wobec 0,7% w grupie placebo; w większości o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego i niezwiązana z objawami klinicznymi, krótkotrwała, zmniejszająca się w czasie i nieprowadząca do przerwania leczenia.

Dane kliniczne dotyczące kobiet w ciąży ograniczone; badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na płodność. Stosowanie w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego ani czy jest wchłaniany ogólnoustrojowo po spożyciu. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie wykazano zaburzeń płodności.

Nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75–600 mg u dorosłych mediana tmax wynosi 3–7 dni; mediana czasu do uzyskania maksymalnego stężenia leku w surowicy wynosiła 3–7 dni. Bezwzględna biodostępność po podaniu podskórnym mieści się w zakresie 61–64%. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 16 tygodni; stężenia w stanie stacjonarnym uzyskano przed upływem 16 tygodni po podawaniu dawki początkowej 600 mg i dawki 300 mg co dwa tygodnie. Dystrybucja: objętość dystrybucji wynosi około 4,6 l, co wskazuje na dystrybucję przede wszystkim w układzie naczyniowym. Metabolizm: jako białko nie podlega klasycznemu metabolizmowi – nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących metabolizmu, ponieważ dupilumab jest białkiem; można spodziewać się, że ulega rozkładowi na niewielkie peptydy i poszczególne aminokwasy. Eliminacja: zależna od równoległych szlaków liniowych i nieliniowych; przy większych stężeniach eliminacja następuje przede wszystkim w nieulegającym wysyceniu szlaku proteolitycznym, a przy mniejszych stężeniach dominuje eliminacja nieliniowa, powodująca wysycenie IL-4Rα, zależna od cząsteczki docelowej. Kinetyka nieliniowa: z powodu nieliniowego klirensu ekspozycja (AUC) zwiększa się wraz z dawką w sposób więcej niż proporcjonalny po pojedynczych dawkach podskórnych 75–600 mg. Czas do spadku poniżej granicy wykrywalności: po ostatniej dawce w stanie stacjonarnym mediana wynosiła 9–13 tygodni u dorosłych i młodzieży oraz jest około 1,5 razy i 2,5 razy dłuższa odpowiednio u dzieci w wieku od 6 do 11 lat i u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Płeć, wiek, rasa: płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową. Wiek nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową. Rasa nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową. Zaburzenia czynności wątroby: jako przeciwciało monoklonalne nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez wątrobę; nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności nerek: jako przeciwciało monoklonalne nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez nerki; nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową; dostępne są jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Masa ciała: wartości minimalnego stężenia były mniejsze u pacjentów z większą masą ciała, co nie miało istotnego wpływu na skuteczność. Dzieci i młodzież: wiek nie wpływał na klirens u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat klirens zwiększał się z wiekiem, co uwzględniono w zalecanym schemacie dawkowania. U dzieci i młodzieży różnice farmakokinetyczne związane z wiekiem zanikają po korekcji dla masy ciała; nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce związanych z wiekiem po korekcji dla masy ciała.