Dydrogesteron

Progestagen, pochodna pregnadienu; strukturalnie związany z progesteronem. Doustnie czynny progestagen, który powoduje przejście endometrium uprzednio pobudzonego estrogenami w fazę wydzielniczą; nie wykazuje działania estrogenowego, androgenowego, termogennego, anabolicznego ani kortykosteroidowego. Dzięki przemianie wydzielniczej chroni przed zwiększonym ryzykiem przerostu i (lub) raka endometrium związanego z działaniem estrogenów. Odpowiada niedoborowi endogennego progesteronu we wszystkich jego przypadkach.

Niedobory (niewydolność) progesteronu: bolesne miesiączkowanie; endometrioza; wtórny brak miesiączki; nieregularne cykle miesiączkowe; nieprawidłowe krwawienia z macicy; zespół napięcia przedmiesiączkowego; poronienia zagrażające; poronienia nawykowe; bezpłodność związana z niewydolnością ciałka żółtego. Hormonalna terapia zastępcza: w skojarzeniu z estrogenem u kobiet z zachowaną macicą, z zaburzeniami spowodowanymi naturalną lub wywołaną chirurgicznie menopauzą. Równoważy działanie estrogenu na endometrium macicy podczas hormonalnej terapii zastępczej.

Podanie doustne; dawkę, schemat i czas leczenia dostosowuje się do ciężkości zaburzenia i odpowiedzi klinicznej. Przy większych dawkach dobowych tabletki dzieli się na równe dawki w ciągu dnia. Nieregularne cykle / niedobór progesteronu: 10–20 mg (1–2 tabletki) na dobę, od drugiej połowy cyklu miesiączkowego do 1. dnia następnego cyklu; dzień rozpoczęcia i liczba dni leczenia zależą od indywidualnej długości cyklu. Bolesne miesiączkowanie: 10 mg lub 20 mg na dobę od 5. do 25. dnia cyklu. Endometrioza: 10–30 mg na dobę od 5. do 25. dnia cyklu lub w sposób ciągły. Nieprawidłowe krwawienie z macicy: w celu zatrzymania krwawienia 20 mg lub 30 mg na dobę przez okres do 10 dni. Przy podawaniu ciągłym 10 mg lub 20 mg na dobę w drugiej części cyklu miesiączkowego. Krwawienie z odstawienia występuje, jeśli wzrost endometrium został wcześniej wystarczająco pobudzony przez endogenny lub egzogenny estrogen. Wtórny brak miesiączki: 10 mg lub 20 mg na dobę przez 14 dni drugiej części założonego cyklu w celu uzyskania optymalnej przemiany wydzielniczej endometrium, wcześniej wystarczająco pobudzonego przez endogenny lub egzogenny estrogen. Zespół napięcia przedmiesiączkowego: 10 mg dwa razy na dobę, od drugiej połowy cyklu do pierwszego dnia kolejnego cyklu. Poronienie zagrażające: dawka początkowa do 40 mg jednorazowo, następnie 20 mg lub 30 mg na dobę do ustąpienia objawów. Poronienie nawykowe: 10 mg dwa razy na dobę do 12. tygodnia ciąży. Bezpłodność związana z niewydolnością ciałka żółtego: 10 mg lub 20 mg na dobę od drugiej połowy cyklu do pierwszego dnia kolejnego cyklu; leczenie kontynuować przez co najmniej trzy kolejne cykle. Hormonalna terapia zastępcza – w połączeniu z estrogenem u kobiet z zachowaną macicą, w zaburzeniach spowodowanych naturalną lub chirurgiczną menopauzą: terapia ciągła sekwencyjna – estrogen podawany ciągle z dodaniem jednej tabletki 10 mg na dobę przez ostatnie 14 dni każdego 28-dniowego cyklu. Terapia cykliczna – estrogen zwykle przez 21 dni, następnie 7 dni przerwy, z dodaniem 10 mg na dobę przez ostatnie 12–14 dni leczenia estrogenem. W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zwiększyć do 20 mg na dobę. Dla objawów pomenopauzalnych stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Dzieci i młodzież: brak właściwego wskazania przed pierwszą miesiączką. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u młodzieży w wieku 12–18 lat i nie można określić zaleceń dawkowania w tej grupie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - rozpoznanie lub podejrzenie nowotworu zależnego od progestagenów, np. oponiak - krwawienie z pochwy o nieustalonej przyczynie - ciężka, ostra choroba wątroby lub zaburzenie metaboliczne barwników żółciowych (zespół Dubina-Johnsona, zespół Rotora) obecnie lub w wywiadzie - ostry guz wątroby lub guz wątroby w wywiadzie - zakrzepowe zapalenie żył i choroba zakrzepowo-zatorowa - przeciwwskazania do estrogenów przy jednoczesnym stosowaniu z estrogenem - skłonność do zakrzepów w wywiadzie - stwierdzone u najbliższej rodziny zaburzenie zakrzepowe lub ciężka trombofilia (np. niedobór antytrombiny, białka S, białka C lub ich kombinacja) Ostrożnie: - porfiria - depresja - nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby w przebiegu ostrej lub przewlekłej choroby wątroby - żółtaczka cholestatyczna i (lub) świąd - udar mózgu, także w wywiadzie, przy stosowaniu większych dawek - trwałe, klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze powstałe w trakcie leczenia - zachowana macica przy długotrwałym stosowaniu samych estrogenów, z uwagi na ryzyko przerostu i raka endometrium - zwiększone ryzyko raka piersi zależne od czasu trwania terapii skojarzonej estrogen–progestagen - nieznacznie zwiększone ryzyko raka jajnika przy HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów - czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: podeszły wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (BMI >30 kg/m2), ciąża, połóg, toczeń rumieniowaty układowy, nowotwór złośliwy - przewidywane długotrwałe unieruchomienie po planowym zabiegu – odstawienie na 4–6 tygodni przed operacją - przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe - zwiększone ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu - choroba niedokrwienna serca, ze wzrostem ryzyka wraz z wiekiem

Metabolizm dydrogesteronu i jego głównego aktywnego metabolitu DHD może ulec przyspieszeniu przy jednoczesnym stosowaniu substancji indukujących aktywność enzymów cytochromu, takich jak: produkty lecznicze przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina), przeciwzakaźne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz) i produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), szałwię i miłorząb. Rytonawir i nelfinawir, pomimo że znane są jako silne inhibitory enzymów cytochromu, stosowane równocześnie z hormonami steroidowymi wykazują właściwości indukujące. Efektem klinicznym zwiększonego metabolizmu dydrogesteronu może być zmniejszenie skuteczności jego działania. Sam dydrogesteron ma znikomy potencjał interakcyjny na poziomie enzymatycznym – badania in vitro wykazały, że dydrogesteron i DHD w istotnych klinicznie stężeniach nie hamują ani nie pobudzają izoenzymów cytochromu P450 odpowiadających za metabolizm innych produktów leczniczych. Ponieważ progesteron może wpływać na kontrolę cukrzycy, może być konieczne dostosowanie dawkowania leków przeciwcukrzycowych.

Profil działań niepożądanych odpowiada progestagenom w ogólności; substancja jest pozbawiona właściwości estrogenowych i androgenowych. Najczęściej zgłaszane objawy we wskazaniach do stosowania bez estrogenu to migrena, bóle głowy, nudności, zaburzenia miesiączkowania oraz bolesność i (lub) tkliwość piersi. Często: migrena i bóle głowy (zaburzenia układu nerwowego); nudności (zaburzenia żołądka i jelit); zaburzenia miesiączkowania (w tym krwotok maciczny, obfite krwawienie miesiączkowe, skąpe miesiączki, brak miesiączki, bolesne miesiączkowanie, nieregularne miesiączki) oraz bolesność i (lub) tkliwość piersi; zwiększenie masy ciała. Niezbyt często: obniżony nastrój; zawroty głowy; wymioty; zaburzenia czynności wątroby (z osłabieniem lub złym samopoczuciem, żółtaczką i bólami brzucha); alergiczne reakcje skórne (np. wysypka, świąd, pokrzywka); obrzęk piersi; obrzęki. Rzadko: zwiększenie wielkości nowotworów zależnych od progestagenów (np. oponiak); niedokrwistość hemolityczna; reakcje nadwrażliwości; senność; obrzęk naczynioruchowy. Objawy związane z leczeniem skojarzonym estrogenem i progestagenem: rak piersi, przerost endometrium, rak endometrium, rak jajnika; żylna choroba zakrzepowo-zatorowa; zawał mięśnia sercowego, choroba niedokrwienna serca, udar niedokrwienny mózgu. W populacji młodzieży profil bezpieczeństwa wydaje się podobny do obserwowanego u dorosłych, na podstawie zgłoszeń spontanicznych i ograniczonych danych z badań klinicznych. Ponadto, jako właściwość klasy progestagenów, opisywano: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmiany apetytu lub masy ciała, zatrzymanie płynów, obrzęki, trądzik, ostudę (melasma), alergiczne wysypki skórne, pokrzywkę, depresję, zmiany w obrębie piersi (dyskomfort lub sporadycznie ginekomastię), zmiany libido, wypadanie włosów, hirsutyzm, zmęczenie, senność lub bezsenność, gorączkę, ból głowy, objawy zbliżone do zespołu napięcia przedmiesiączkowego oraz zmiany cyklu miesiączkowego lub nieregularne krwawienia. Rzadko mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne. Mogą pojawić się zmiany w profilu lipidowym surowicy, a rzadko zaburzenia prób wątrobowych i żółtaczka. Duże dawki progestagenów, jak stosowane w leczeniu nowotworów, wiązano z chorobą zakrzepowo-zatorową.

Ekspozycja na dydrogesteron w ciąży dotyczyła ponad 10 milionów kobiet i dotychczas nie uzyskano żadnych danych wskazujących na szkodliwy wpływ stosowania w trakcie ciąży. Istnieją doniesienia literaturowe łączące stosowanie niektórych progestagenów ze zwiększeniem ryzyka spodziectwa; jednak z powodu czynników zakłócających występujących w czasie ciąży nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących wpływu progestagenów na występowanie spodziectwa. Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby kobiet leczonych dydrogesteronem we wczesnej ciąży nie wykazały jakiegokolwiek zwiększenia ryzyka spodziectwa, a poza tym nie są znane żadne inne dane epidemiologiczne na ten temat. Wyniki nieklinicznych badań dotyczących rozwoju zarodkowo-płodowego i pourodzeniowego pozostawały w zgodzie z profilem farmakologicznym dydrogesteronu. Działania niepożądane wystąpiły tylko w przypadku dawek znacznie przekraczających dawki maksymalne dla ludzi, co wskazuje na mały związek z zastosowaniem klinicznym. Może być przepisywany kobietom w czasie ciąży, jeżeli występują wskazania do stosowania. Laktacja: brak danych dotyczących przenikania dydrogesteronu do mleka kobiet karmiących piersią. Badania nad innymi progestagenami wykazały, że progestageny i ich metabolity przenikają w niewielkiej ilości do mleka kobiet karmiących piersią. Ponieważ nie wiadomo, czy istnieje związane z tym ryzyko dla dziecka, dydrogesteron nie powinien być stosowany w czasie laktacji. Płodność: brak dowodów świadczących, że dydrogesteron stosowany w dawkach terapeutycznych zmniejsza płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwanie maszyn. Rzadko możliwa niewielka senność i (lub) zawroty głowy, zwłaszcza w ciągu pierwszych kilku godzin po zastosowaniu; wskazana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Po podaniu doustnym dydrogesteron ulega szybkiemu wchłanianiu; T max wynosi między 0,5 i 2,5 godziny. Całkowita biodostępność (podanie doustne 20 mg vs podanie dożylne 7,8 mg) wynosi 28%. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 1400 L; dydrogesteron i DHD wiążą się z białkami osocza w ponad 90%. Metabolizm: doustnie dydrogesteron jest szybko metabolizowany do DHD; najwyższe stężenie głównego czynnego metabolitu 20α-dihydrodydrogesteronu (DHD) występuje po około 1,5 godziny. Stężenie DHD w osoczu jest znacznie większe niż dydrogesteronu – stosunek AUC i C max DHD do AUC i C max dydrogesteronu wynosi odpowiednio 40 i 25. Okres półtrwania: dydrogesteronu 5–7 h, DHD 14–17 h. Wszystkie metabolity zachowują konfigurację 4,6-dien-3-on i nie ulegają 17α-hydroksylacji, dzięki czemu dydrogesteron nie wykazuje aktywności estrogenowej ani androgenowej. Eliminacja: głównie nerkowa – po podaniu doustnym znakowanego dydrogesteronu średnio 63% dawki jest wydalane z moczem. Całkowity klirens osoczowy wynosi 6,4 L/min; w ciągu 72 godzin wydalenie jest całkowite. W moczu DHD występuje głównie w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym. Liniowość: farmakokinetyka po dawce pojedynczej i wielokrotnej w zakresie 2,5–10 mg jest liniowa. Wielokrotne podawanie nie zmienia farmakokinetyki dydrogesteronu i DHD; stan stacjonarny osiągany po 3 dniach.