Edoksaban

Bezpośredni, wybiórczy inhibitor czynnika Xa; grupa: leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa; kod ATC B01AF03. Wysoce wybiórczo, bezpośrednio i odwracalnie hamuje czynnik Xa – proteazę serynową końcowego wspólnego szlaku kaskady krzepnięcia. Blokuje aktywność wolnego czynnika Xa oraz protrombinazy. Zahamowanie czynnika Xa zmniejsza wytwarzanie trombiny, wydłuża czas krzepnięcia i redukuje ryzyko powstawania zakrzepów. Farmakodynamika: szybki początek działania w ciągu 1–2 godzin, zbieżny z maksymalnym stężeniem w osoczu (C max). Efekt mierzony testem anty-Xa jest przewidywalny i skorelowany z dawką i stężeniem. Poprzez hamowanie czynnika Xa wydłuża także czas krzepnięcia w standardowych testach – czas protrombinowy (PT) oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany tych parametrów przy dawkach terapeutycznych są oczekiwane, lecz niewielkie i silnie zróżnicowane, przez co nie nadają się do monitorowania działania przeciwzakrzepowego.

Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych z niezastawkowym migotaniem przedsionków, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u dorosłych.

Podanie doustne, z pokarmem lub bez pokarmu. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej (niezastawkowe migotanie przedsionków): zalecana dawka to 60 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie i zapobieganie nawrotom zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ): zalecana dawka to 60 mg raz na dobę po wstępnym leczeniu lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni. Podczas wstępnego leczenia lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo nie należy jednocześnie stosować edoksabanu. Okres leczenia należy dostosować indywidualnie po oszacowaniu korzyści względem ryzyka krwawienia. Krótkie cykle (przynajmniej 3 miesiące) – w przypadku tymczasowych czynników ryzyka (przebyty niedawno zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie); dłuższe cykle – w przypadku trwałych czynników ryzyka lub idiopatycznej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Zmniejszenie dawki do 30 mg raz na dobę (w migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ): u pacjentów z jednym lub więcej z następujących czynników – umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15–50 mL/min), mała masa ciała ≤ 60 kg, jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp: cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol. Pominięcie dawki: należy ją jak najszybciej przyjąć, a następnego dnia kontynuować przyjmowanie raz na dobę. Nie należy przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia na edoksaban: z antagonisty witaminy K – przerwać jego stosowanie i rozpocząć edoksaban, gdy INR ≤ 2,5; z doustnego leku przeciwzakrzepowego innego niż antagonista witaminy K (dabigatran, rywaroksaban, apiksaban) – przerwać poprzedni lek i rozpocząć edoksaban w momencie przyjęcia kolejnej dawki; z leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie (heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks) – przerwać jego stosowanie i rozpocząć edoksaban w momencie kolejnej planowanej dawki; z niefrakcjonowanej heparyny dożylnej – przerwać infuzję i rozpocząć edoksaban 4 godziny później. Zmiana z edoksabanu na antagonistę witaminy K (opcja doustna): pacjentom przyjmującym 60 mg podawać edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę jednocześnie z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K, a pacjentom przyjmującym 30 mg – edoksaban w dawce 15 mg raz na dobę razem z antagonistą witaminy K. Po uzyskaniu INR ≥ 2,0 należy przerwać stosowanie edoksabanu; u większości pacjentów (85%) uzyskanie INR ≥ 2,0 jest możliwe w ciągu 14 dni jednoczesnego podawania, po czym zaleca się przerwanie edoksabanu i kontynuowanie antagonisty witaminy K w dawce utrzymującej INR 2–3. Opcja pozajelitowa: przerwać stosowanie edoksabanu i podać lek przeciwzakrzepowy pozajelitowo oraz antagonistę witaminy K w czasie kolejnej planowanej dawki edoksabanu; po uzyskaniu stabilnego INR ≥ 2,0 przerwać lek pozajelitowy i kontynuować antagonistę witaminy K. Zmiana z edoksabanu na inne leki: przerwać edoksaban i rozpocząć doustny lek przeciwzakrzepowy inny niż antagonista witaminy K w momencie kolejnej planowanej dawki edoksabanu; przy zmianie na lek podawany pozajelitowo – nie stosować jednocześnie, przerwać edoksaban i rozpocząć lek pozajelitowy w momencie kolejnej planowanej dawki edoksabanu. Zaburzenia czynności nerek: czynność nerek należy ocenić u wszystkich pacjentów przez obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem leczenia, a także w trakcie leczenia, jeśli podejrzewa się jej zmianę (hipowolemia, odwodnienie, jednoczesne stosowanie określonych leków). Do oszacowania klirensu kreatyniny zaleca się metodę Cockcrofta-Gaulta. Łagodne zaburzenia (klirens kreatyniny > 50–80 mL/min) – 60 mg raz na dobę. Umiarkowane do ciężkich (klirens kreatyniny 15–50 mL/min) – 30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: przed rozpoczęciem stosowania należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Masa ciała: u pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg zalecana dawka to 30 mg raz na dobę. Osoby w podeszłym wieku oraz płeć: zmniejszenie dawki nie jest wymagane. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami P-gp: przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny lub ketokonazolu zalecana dawka to 30 mg raz na dobę. Zmniejszenie dawki nie jest wymagane przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu, chinidyny lub werapamilu. Kardiowersja: leczenie można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. W przypadku echokardiografii przezprzełykowej poprzedzającej kardiowersję u pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwzakrzepowo leczenie powinno rozpocząć się co najmniej 2 godziny przed kardiowersją, a samą kardiowersję należy wykonać nie później niż 12 godzin po podaniu dawki w dniu zabiegu. Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z potwierdzonym zdarzeniem ŻChZZ, ponieważ nie określono jego skuteczności. Sposób podania u pacjentów niezdolnych do połykania: tabletki można rozkruszyć, wymieszać z wodą lub przecierem z jabłek i natychmiast podać doustnie, lub rozkruszyć, zawiesić w niewielkiej ilości wody i podać przez sondę nosowo-żołądkową lub żołądkową, którą następnie należy przepłukać wodą; rozkruszone tabletki są stabilne w wodzie i przecierze z jabłek do 4 godzin.

Bezwzględne przeciwwskazania: - klinicznie istotne czynne krwawienie - choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia - czynne lub niedawno przebyte owrzodzenia przewodu pokarmowego - nowotwory złośliwe o wysokim ryzyku krwawienia - niedawny uraz mózgu lub kręgosłupa - niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny - niedawny krwotok wewnątrzczaszkowy - stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku - żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniaki naczyniowe lub rozległe nieprawidłowości naczyń wewnątrzrdzeniowych bądź śródmózgowych - niekontrolowane, ciężkie nadciśnienie tętnicze - jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych (heparyna niefrakcjonowana, heparyny drobnocząsteczkowe, pochodne heparyny, doustne antykoagulanty), z wyjątkiem zmiany leczenia lub heparyny niefrakcjonowanej w dawkach utrzymujących drożność cewnika - ciąża i karmienie piersią Ostrożnie: - pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia - łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stosowanie niezalecane) - podwyższona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT > 2 × GGN) lub bilirubina całkowita ≥ 1,5 × GGN - jednoczesne stosowanie z kwasem acetylosalicylowym u osób w podeszłym wieku - jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (kwas acetylosalicylowy, inhibitory P2Y12, leki fibrynolityczne, SSRI, SNRI, długotrwale stosowane NLPZ) - mechaniczne zastawki serca, okres do 3 miesięcy od wszczepienia biologicznej zastawki oraz umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki mitralnej (stosowanie niezalecane) - niestabilność hemodynamiczna w przebiegu zatorowości płucnej oraz konieczność leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej (stosowanie niezalecane) - czynny nowotwór w leczeniu lub profilaktyce ŻChZZ (brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności) - zespół antyfosfolipidowy z zakrzepicą w wywiadzie, zwłaszcza przy potrójnie dodatnim wyniku (stosowanie niezalecane) - niezastawkowe migotanie przedsionków z wysokim klirensem kreatyniny (tylko po starannej ocenie ryzyka)

Inhibitory P-gp: edoksaban jest substratem glikoproteiny P, a jednoczesne stosowanie z inhibitorami P-gp – cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną, ketokonazolem, chinidyną lub werapamilem – zwiększa stężenie edoksabanu w osoczu. Skojarzenie z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz na dobę. Wzrost ekspozycji: cyklosporyna – AUC i Cmax o 73% i 74%; dronedaron – AUC i Cmax o 85% i 46%; erytromycyna – AUC i Cmax o 85% i 68%; ketokonazol – AUC i Cmax o 87% i 89%. Klarytromycyna zwiększa AUC i Cmax edoksabanu o około 53% i 27%. Nie wymaga modyfikacji dawki skojarzenie z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem. Wzrost ekspozycji: chinidyna – AUC/24 h i Cmax o 77% i 85%; werapamil – AUC i Cmax o około 53%; amiodaron – AUC o 40% i Cmax o 66%. Zmiany te uznano za nieistotne klinicznie; w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków skuteczność i bezpieczeństwo były podobne u stosujących i niestosujących amiodaronu. Nie badano skojarzeń z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV. Induktory P-gp: ryfampicyna zmniejsza średnie AUC edoksabanu i skraca okres półtrwania, z możliwym osłabieniem działania farmakodynamicznego. Podobnie mogą działać inne induktory P-gp (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego), zmniejszając stężenia edoksabanu w osoczu – konieczna ostrożność. Substraty P-gp: skojarzenie z digoksyną zwiększało Cmax edoksabanu o 17% bez istotnego wpływu na AUC ani klirens nerkowy, a Cmax digoksyny wzrastało o około 28% i AUC o 7%; zmiany nieistotne klinicznie i niewymagające modyfikacji dawki. Leki przeciwzakrzepowe: jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Kwas acetylosalicylowy: skojarzenie z kwasem acetylosalicylowym (100 mg lub 325 mg) wydłuża czas krwawienia w porównaniu z podaniem każdego z osobna. Duże dawki (325 mg) zwiększają Cmax i AUC edoksabanu o 35% i 32%; nie zaleca się długotrwałego stosowania dużych dawek kwasu acetylosalicylowego z edoksabanem. Dawki większe niż 100 mg wyłącznie pod kontrolą lekarską. Małe dawki (≤ 100 mg/dobę) nie wpływały na ekspozycję na edoksaban i mogą być stosowane jednocześnie. Leki przeciwpłytkowe: jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg/dobę), innych leków przeciwpłytkowych oraz pochodnych tienopirydyny prowadziło do około dwukrotnego zwiększenia częstości ciężkich krwawień. Pochodne tienopirydyny (np. klopidogrel) w monoterapii zwiększały częstość istotnych klinicznie krwawień, jednak ryzyko było niższe w grupie edoksabanu niż warfaryny. Bardzo ograniczone są doświadczenia z podwójnym leczeniem przeciwpłytkowym lub lekami fibrynolitycznymi. NLPZ: naproksen wydłużał czas krwawienia w skojarzeniu z edoksabanem, nie wpływając na jego Cmax ani AUC. Ogólnie NLPZ zwiększały częstość istotnych klinicznie krwawień; nie zaleca się ich długotrwałego stosowania z edoksabanem. SSRI lub SNRI: możliwe zwiększone ryzyko krwawienia z powodu wpływu tych leków na płytki krwi. Wpływ edoksabanu na inne leki: nie wpływa na Cmax ani AUC chinidyny, a zmniejsza Cmax i AUC werapamilu o odpowiednio 14% i 16%.

Profil bezpieczeństwa zdominowany jest przez powikłania krwotoczne – krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu, może być ciężkie, a nawet prowadzić do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych należą krwawienie z nosa (7,7%), krwiomocz (6,9%) i niedokrwistość (5,3%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niedokrwistość – często; małopłytkowość – niezbyt często. Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość – niezbyt często; reakcja anafilaktyczna oraz obrzęk alergiczny – rzadko. Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy i ból głowy – często; krwotok śródczaszkowy – niezbyt często; krwotok podpajęczynówkowy – rzadko. Zaburzenia oka: krwotok spojówkowy/twardówkowy oraz krwotok wewnątrzgałkowy – niezbyt często. Zaburzenia serca: krwotok do worka osierdziowego – rzadko. Zaburzenia naczyniowe: inne krwotoki – niezbyt często. Zaburzenia układu oddechowego: krwawienie z nosa – często; krwioplucie – niezbyt często. Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha, krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego, krwotok w górnym odcinku przewodu pokarmowego, krwotok w jamie ustnej/gardle oraz nudności – często; krwotok pozaotrzewnowy – rzadko. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi oraz zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy – często; zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i aminotransferaz – niezbyt często. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: krwotok do tkanek miękkich w obrębie skóry, wysypka i świąd – często; pokrzywka – niezbyt często. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: krwawienie domięśniowe (bez zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych) oraz krwotok wewnątrzstawowy – rzadko. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: krwiomocz makroskopowy/krwawienie z cewki moczowej – często; nefropatia związana z antykoagulantami – częstość nieznana. Zaburzenia układu rozrodczego: krwotok z pochwy – często (częstość obliczona w grupie kobiet biorących udział w badaniach klinicznych); u kobiet w wieku poniżej 50 lat zgłaszany często, a u kobiet w wieku powyżej 50 lat – niezbyt często. Zaburzenia ogólne: krwotok w miejscu wkłucia – często. Badania diagnostyczne: nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby – często. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: krwotok w miejscu zabiegu chirurgicznego – niezbyt często; krwotok podtwardówkowy oraz krwotok związany z przeprowadzanym zabiegiem – rzadko. Niedokrwistość pokrwotoczna: ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie edoksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. W trakcie długotrwałego leczenia, w porównaniu z antagonistami witaminy K, częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. Zgłaszano też wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych oraz niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatii związanej z antykoagulantami. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa ogółem był podobny do profilu populacji pacjentów dorosłych; działania niepożądane wystąpiły łącznie u 16,6% pacjentów z ŻChZZ w populacji dzieci i młodzieży leczonych edoksabanem.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia edoksabanem. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia oraz przenikaniem edoksabanu przez łożysko – przeciwwskazany w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – bezpieczeństwo i skuteczność u kobiet karmiących piersią nieustalone. Badania na zwierzętach wskazują, że edoksaban przenika do mleka ludzkiego, dlatego przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Konieczna decyzja o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu podawania. Płodność: nie przeprowadzono u ludzi specyficznych badań oceniających wpływ na płodność. W badaniu płodności samców i samic szczurów nie obserwowano takiego wpływu.

Wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy zgłaszano często. W razie ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu osiągane w ciągu 1 do 2 godzin. Całkowita biodostępność wynosi około 62%. Pokarm zwiększa maksymalną ekspozycję w różnym stopniu, ma to jednak minimalny wpływ na całkowitą ekspozycję. Słabo rozpuszczalny w pH 6,0 lub wyższym. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na edoksaban. Dystrybucja: dwufazowa; objętość dystrybucji średnio 107 L; wiązanie z białkami osocza in vitro około 55%. Przy dawkowaniu raz na dobę brak istotnej klinicznie kumulacji (współczynnik kumulacji 1,14); stan stacjonarny osiągany w ciągu 3 dni. Metabolizm: w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Metabolizowany przez hydrolizę (karboksyloesteraza 1), sprzęganie lub utlenianie przez CYP3A4/5. Eliminacja: klirens całkowity u zdrowych osób ok. 22 (± 3) L/h; 50% usuwane przez nerki (11 L/h). Klirens nerkowy stanowi około 35% podanej dawki; metabolizm oraz wydzielanie do żółci/wydzielanie jelitowe stanowią pozostałą część klirensu. Okres półtrwania po podaniu doustnym wynosi 10–14 godzin. Farmakokinetyka w przybliżeniu zależna od dawki w zakresie od 15 mg do 60 mg. Zaburzenia czynności nerek: wartość AUC w osoczu rośnie u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50–80 mL/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–50 mL/min) oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zmniejszenie dawki do 30 mg raz na dobę, jeśli masa ciała ≤ 60 kg lub stosowane są jednocześnie niektóre inhibitory P-gp. Usuwalność w dializie: 4-godzinna hemodializa zmniejsza całkowitą ekspozycję na edoksaban o mniej niż 9%. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka i farmakodynamika podobna do sparowanej grupy kontrolnej. Nie przeprowadzono badań edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Szczególne grupy: wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę (po uwzględnieniu czynności nerek oraz masy ciała); płeć nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę (po uwzględnieniu masy ciała); maksymalna oraz całkowita ekspozycja u pacjentów rasy azjatyckiej porównywalna do obserwowanej u pacjentów rasy innej niż azjatycka. Zależność PK/PD: u dorosłych wartości PT, INR, APTT oraz anty-Xa w liniowej zależności od stężenia edoksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat także obserwowano liniową zależność między aktywnością anty-Xa a stężeniem w osoczu; zależności PK/PD u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych z ŻChZZ były podobne. Działanie przeciwzakrzepowe można ocenić za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa w szczególnych sytuacjach, np. w przypadku przedawkowania czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego.