Ekonazol

Pochodna imidazolu o działaniu przeciwgrzybiczym, o profilu przeciwdrobnoustrojowym zbliżonym do ketokonazolu. Szerokie spektrum: silne i szybkie działanie grzybostatyczne (w dużych stężeniach grzybobójcze) na dermatofity (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum), drożdżaki (m.in. Candida albicans, Candida guilliermondi, Torulopsis sp., Rhodotorula sp., Malassezia furfur), grzyby dimorficzne, pleśniaki. Działa również przeciwbakteryjnie na ziarniaki Gram-dodatnie (Nocardia minutissima, paciorkowce, gronkowce). Mechanizm wielokierunkowy: hamowanie 14-demetylacji w biosyntezie ergosterolu, niezbędnego do budowy ściany komórkowej grzyba, czego następstwem jest niedobór ergosterolu oraz kumulacja 14-metylowanych steroli. Prowadzi to do zaburzenia wielu czynności błony, zmian jej przepuszczalności i zaburzeń czynnościowych w komórce. Ponadto uszkadzanie błony komórkowej grzyba, która staje się przepuszczalna dla niektórych substancji zwykle nieprzenikających do komórek; hamowanie procesów oksydacyjnych, przejawiające się przedwczesnymi zmianami w mitochondriach; hamowanie syntezy RNA i białek w organizmie grzyba. Dochodzi do zwiększenia przepuszczalności błon komórkowych grzybów oraz uszkodzenia wewnątrzkomórkowych błon cytoplazmatycznych. Prawdopodobnie miejscem działania są rodniki acylowe nienasyconych kwasów tłuszczowych fosfolipidów błony komórkowej. Oporność pierwotna praktycznie nie występuje, a rozwój oporności wtórnej spotyka się rzadko.

Zakażenia grzybicze skóry: wszystkie rodzaje grzybic skóry oraz zakażenia mieszane – grzybice wywołane przez dermatofity, drożdżaki i grzyby pleśniowe, m.in. grzybica stóp i rąk, grzybica obrębna pachwin, grzybica owłosionej skóry głowy, drożdżyce skóry i paznokci, łupież pstry, grzybicze zapalenie ucha zewnętrznego oraz grzybice powikłane zakażeniami bakteriami Gram-dodatnimi. Kandydoza skóry, dermatofitozy, łupież pstry. W grzybicy paznokci obok leczenia miejscowego konieczna doustna kuracja przeciwgrzybicza. Zakażenia grzybicze narządów płciowych: u kobiet w grzybiczych zakażeniach sromu i pochwy.

Stosowanie miejscowe na skórę: na chorobowo zmienioną skórę 2 razy na dobę, najlepiej rano i wieczorem, lekko wcierając krem. Czas leczenia wynosi od 2 do 6 tygodni w zależności od umiejscowienia i nasilenia zmian. W kandydozie skóry, grzybicy ciała, paznokci i łupieżu pstrym leczenie trwa zazwyczaj 2 tygodnie; w grzybicy stóp 4 do 6 tygodni. Leczenie należy kontynuować przez 7 dni po ustąpieniu zmian. Przy podaniu na skórę wg innej charakterystyki terapia trwa zwykle od 2 do 4 tygodni; jeśli po 4 tygodniach nie nastąpiła poprawa, konieczna jest ponowna ocena leczenia. W grzybicy paznokci stosowany pod opatrunkiem zamkniętym. Podanie dopochwowe (globulka): wprowadzana głęboko do pochwy, najlepiej w pozycji półleżącej, raz na dobę, przed spoczynkiem nocnym. Dla globulki o mniejszej mocy leczenie trwa przez co najmniej 14 kolejnych dni i należy je kontynuować także wówczas, gdy dolegliwości (świąd, upławy) ustąpią przed upływem 14 dni. Dla globulki o większej mocy podanie przez 3 kolejne dni; w razie nawrotu choroby lub pozytywnego wyniku posiewu tydzień po zakończeniu leczenia kurację należy ponowić. Dzieci i młodzież: nie stosować u dzieci w wieku do 2 lat; nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 16 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności. Dla postaci dopochwowej nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w wieku do 16 lat. Podeszły wiek: brak wystarczających danych dotyczących stosowania u osób powyżej 65 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pochodne imidazolowe (możliwe krzyżowe uczulenie) - wypryskowe zapalenie skóry - dzieci w wieku poniżej 12 lat (postać na skórę) Ostrożnie: - wyłącznie do stosowania dopochwowego, nie doustnie (globulki) - postać na skórę wyłącznie miejscowo, nie do oczu ani doustnie - unikać kontaktu z oczami - przerwanie leczenia w razie nasilonego podrażnienia lub uczulenia - osłabienie skuteczności lateksowych prezerwatyw i dopochwowych systemów terapeutycznych przy równoczesnym stosowaniu dopochwowym - możliwa inaktywacja plemnikobójczych środków antykoncepcyjnych - niełączenie z innym miejscowym leczeniem narządów płciowych

Ekonazol hamuje CYP3A4 i CYP2C9. Wskutek ograniczonego wpływu układowego po podaniu miejscowym klinicznie istotne interakcje występują rzadko, jednak obserwowano je w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Przy jednoczesnym stosowaniu warfaryny lub acenokumarolu wymagana jest ostrożność oraz częstsza kontrola działania przeciwzakrzepowego (czas protrombinowy – INR). Interakcje przy stosowaniu na skórę: osłabienie działania innych miejscowych leków przeciwgrzybiczych, zwłaszcza antybiotyków polienowych (nystatyna, natamycyna). Miejscowo stosowany parahydroksybenzoesan propylu oraz sulfametoksazol niezależnie od siebie nasilają działanie przeciwgrzybicze. Kortykosteroidy miejscowe (np. dipropionian betametazonu) w skojarzeniu mogą zwiększać skuteczność przeciwgrzybiczą (in vitro i in vivo). Opisano jednak także wydłużenie przeżywalności grzybów i nasilenie objawów zakażenia wskutek steroidozależnej miejscowej immunosupresji oraz przypadki rozstępów skóry po jednoczesnym stosowaniu z dipropionianem betametazonu. Zmniejsza AUC i Cmax jednocześnie stosowanego albendazolu oraz osłabia aktywność terapeutyczną amfoterycyny B. Postać dopochwowa: globulki mogą uszkadzać wyroby lateksowe (dopochwowe systemy terapeutyczne, prezerwatywy) – należy unikać kontaktu. Miejscowe stosowanie dopochwowe może inaktywować plemnikobójcze środki antykoncepcyjne.

Stosowanie miejscowe na skórę może wywoływać reakcje miejscowe, w tym uczucie pieczenia i podrażnienie. Kontaktowe zapalenie skóry zgłaszano rzadko. Postacie dermatologiczne (krem, emulsja). Często (≥1%): świąd; uczucie pieczenia skóry; ból. Obserwowano także rumień; uczucie dyskomfortu; obrzęk. Po wprowadzeniu do obrotu – bardzo rzadko: nadwrażliwość; obrzęk naczynioruchowy; kontaktowe zapalenie skóry; wysypka; pokrzywka; pęcherze; złuszczanie skóry. Postacie dopochwowe (krem, globulki). Często (≥1%): uczucie pieczenia skóry; świąd. Stwierdzano również wysypkę oraz uczucie pieczenia sromu i pochwy. Po wprowadzeniu do obrotu – bardzo rzadko: nadwrażliwość; obrzęk naczynioruchowy; pokrzywka; kontaktowe zapalenie skóry; złuszczanie skóry; ból, podrażnienie i obrzęk w miejscu podania; rzadko: rumień. Ponadto z częstością nieznaną: przemijające podrażnienie skóry, świąd, rumień oraz odczyn alergiczny.

W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję; badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój płodu i przebieg porodu. Podanie miejscowe na skórę: brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u kobiet w okresie ciąży – nie stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podanie dopochwowe (globulki): z uwagi na wchłanianie substancji czynnej z pochwy nie należy stosować w pierwszym trymestrze ciąży, chyba że ma to istotne znaczenie dla zdrowia pacjentki; w drugim lub trzecim trymestrze dopuszczalne, jeśli spodziewane korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Laktacja: ograniczone – po podaniu doustnym azotanu ekonazolu samicom szczura w okresie laktacji ekonazol i (lub) jego metabolity były wydzielane z mlekiem i wykrywano je u karmionych noworodków. Nie wiadomo, czy ekonazolu azotan przenika do mleka kobiecego po podaniu miejscowym; nie wiadomo także, czy azotan ekonazolu przenika do mleka ludzkiego. Zaleca się zachowanie ostrożności; ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa u kobiet karmiących piersią stosowanie w okresie karmienia piersią jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla dziecka. Płodność: wyniki badań reprodukcji u zwierząt otrzymujących ekonazol nie wykazały wpływu na płodność.

Nie wywiera wpływu lub wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest nieistotny.

Wchłanianie: po podaniu na skórę wchłanianie nieznaczne; po miejscowym zastosowaniu ekonazol szybko przenika do warstw naskórka i powierzchownych warstw skóry właściwej. Po zastosowaniu na nieuszkodzoną skórę w postaci kremu 1% substancja wydalana z moczem i kałem w ilości mniejszej niż 1% zastosowanej dawki. Z postaci kremu wchłonięciu ulega około 5% do 7% podanej dawki. W zakażeniach grzybiczych skóry przebiegających z rozwojem stanu zapalnego i przekrwienia ilość wchłanianego ekonazolu do warstwy rogowej może się zwiększać, jeżeli zakażenie powoduje rozrost warstwy rogowej; przekrwienie może być przyczyną zwiększonego wchłaniania do krążenia. Stężenia w osoczu: maksymalne stężenia w osoczu/surowicy i (lub) metabolitów stwierdzano po 1 do 2 dniach od podania – około 15 ng/ml dla globulek 50 mg azotanu ekonazolu, a około 65 ng/ml dla globulek 150 mg. Dystrybucja: ekonazol i (lub) jego metabolity wiążą się z białkami osocza w znacznym stopniu (>98%). Metabolizm: intensywny, wątrobowy; ekonazol przenikający do krążenia jest intensywnie metabolizowany w procesie oksydacji pierścienia imidazolowego, po której następuje O-dealkilacja i wiązanie z kwasem glukuronowym. Szlaki obejmują utlenianie, deaminację i (lub) O-dealkilację. Przekształcany w nieczynne metabolity. Eliminacja: ekonazol i metabolity wydalane z moczem i kałem w równych ilościach. Populacje szczególne: stosunek powierzchni do masy ciała stwarza u dzieci ryzyko zwiększonego wchłaniania przezskórnego, dlatego nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku do 12 lat. U osób w podeszłym wieku, ze względu na starcze ścieńczenie i wysuszenie skóry, nie można wykluczyć ryzyka zwiększonej biodostępności w warstwie rogowej i warstwie żywych komórek naskórka.