Eksemestan

Steroidowy inhibitor aromatazy; lek przeciwnowotworowy (ATC L02BG06). Nieodwracalny steroidowy inhibitor aromatazy, zbliżony strukturalnie do naturalnie występującego androstendionu. Działanie tożsame z selektywnym hamowaniem układu aromatazy (syntazy estrogenowej). U kobiet po menopauzie estrogeny są wytwarzane głównie w tkankach obwodowych z androgenów w wyniku konwersji z udziałem enzymu aromatazy; zmniejszenie stężenia estrogenów przez hamowanie aromatazy stanowi skuteczny i wybiórczy sposób leczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. Efekt zależny od dawki: u kobiet po menopauzie już od dawki 5 mg istotnie zmniejsza stężenie estrogenów w surowicy, powodując maksymalną supresję (>90%) po podaniu w dawce 10-25 mg, a przy dawce 25 mg na dobę u kobiet z rakiem piersi całkowita aromatyzacja ulega zmniejszeniu o 98%. Profil selektywności: brak aktywności estrogennej i progestagenowej. Po podaniu głównie dużych dawek obserwowano niewielką aktywność androgenną, związaną prawdopodobnie z działaniem 17-hydro-pochodnej eksemestanu. Przy wielokrotnym podawaniu w ciągu doby nie stwierdzano wykrywalnego wpływu na nadnerczową syntezę kortyzolu lub aldosteronu (mierzoną przed i po teście prowokacji ACTH), co świadczy o wybiórczości względem innych enzymów steroidogenezy. Z tego względu nie jest konieczna substytucja glikokortykosteroidów ani mineralokortykosteroidów. Nawet po małych dawkach obserwowano niezależne od dawki, niewielkie zwiększenie stężeń LH i FSH w surowicy – spodziewane dla tej grupy, wynikające prawdopodobnie z pętli sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki, gdy zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie gonadotropin, również u kobiet po menopauzie.

Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie z inwazyjnym wczesnym rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych, po 2–3 latach początkowego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem. Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po naturalnej lub wywołanej leczeniem menopauzie, u których choroba postępuje po zastosowaniu terapii przeciwestrogenowej. Nie wykazano skuteczności u pacjentek, u których nie wykryto receptorów estrogenowych w komórkach guza.

Dorośli, w tym pacjentki w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): jedna tabletka 25 mg raz na dobę, najlepiej po posiłku. Wczesny rak piersi: leczenie prowadzi się do ukończenia 5-letniej skojarzonej, hormonalnej terapii uzupełniającej (tamoksyfen, a następnie eksemestan) lub kończy wcześniej, jeżeli dojdzie do nawrotu guza. Eksemestan podaje się przez okres od 2 do 3 lat, tak by łączny czas leczenia uzupełniającego wyniósł 5 lat, jako uzupełnienie kombinowanego sekwencyjnego leczenia hormonalnego (tamoksyfenem). Zaawansowany rak piersi: leczenie kontynuuje się do czasu stwierdzenia wyraźnej progresji guza. Niewydolność wątroby lub nerek: nie jest wymagana zmiana dawki. Dzieci i młodzież: nie jest wskazany.

Bezwzględne przeciwwskazania: - kobiety przed menopauzą - ciąża i karmienie piersią Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby lub nerek - osteoporoza lub grupa ryzyka osteoporozy, z uwagi na obniżanie gęstości mineralnej kości i zwiększenie częstości złamań - rzadkie dziedziczne zaburzenia: nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, niedobór sacharazy-izomaltazy (postać zawierająca sacharozę)

Metabolizm eksemestanu przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A4 oraz aldoketoreduktazy, przy czym eksemestan nie hamuje działania żadnego z głównych izoenzymów CYP. Induktory CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność eksemestanu. Ryfampicyna w dawce 600 mg na dobę jednocześnie z pojedynczą dawką 25 mg eksemestanu doprowadziła do zmniejszenia AUC eksemestanu o 54%, a Cmax o 41%. Choć nie oceniono znaczenia klinicznego tej interakcji, równoczesne podawanie takich leków, jak ryfampicyna, leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina i karbamazepina) oraz leków ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) o stwierdzonym działaniu indukującym izoenzym CYP3A4, może powodować zmniejszenie skuteczności eksemestanu. Ostrożność przy skojarzeniu z substratami CYP3A4. Należy zachować ostrożność stosując eksemestan równocześnie z lekami, które są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Inhibitory CYP3A4 bez istotnego wpływu. W klinicznym badaniu farmakokinetyki wybiórcze hamowanie CYP3A4 przez ketokonazol nie wywarło istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu. Istotny wpływ inhibitorów cytochromu P450 na klirens eksemestanu uznaje się za mało prawdopodobny. Estrogeny. Eksemestanu nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogą osłabić jego działanie farmakologiczne. Inne leki przeciwnowotworowe. Brak doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem eksemestanu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Ogólnie dobrze tolerowany w zazwyczaj stosowanej dawce 25 mg na dobę, a występujące działania niepożądane miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Większość działań niepożądanych można przypisać zmniejszeniu stężenia estrogenów (np. uderzenia gorąca). W leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi po tamoksyfenie leczenie z powodu działań niepożądanych przerwało 7,4% pacjentek, a najczęstsze były: uderzenia gorąca (22%), bóle stawów (18%) i zmęczenie (16%). W zaawansowanym raku piersi współczynnik przerwania leczenia wynosił 2,8%, a najczęściej zgłaszano uderzenia gorąca (14%) i nudności (12%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często leukopenia; często trombocytopenia; z częstością nieznaną zmniejszenie liczby limfocytów. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi rzadko stwierdzano trombocytopenię i leukopenię. U około 20% pacjentek otrzymujących eksemestan sporadycznie obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów we krwi, szczególnie nasilone u pacjentek z limfopenią występującą przed leczeniem, jednak średnia liczba limfocytów u tych pacjentek nie zmieniała się znacząco w czasie i nie odnotowano zwiększenia częstości współwystępujących zakażeń wirusowych. Tego typu działań nie obserwowano w badaniach z udziałem pacjentek leczonych we wczesnych stadiach rozwoju raka piersi. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne: bardzo często depresja, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często bóle głowy, zawroty głowy; często zespół cieśni nadgarstka, parestezje; rzadko senność. Zaburzenia naczyniowe: bardzo często uderzenia gorąca. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często bóle brzucha, nudności; często wymioty, biegunka, zaparcia, dyspepsja. W badaniu IES choroba wrzodowa żołądka występowała z większą częstością w grupie leczonej eksemestanem niż w grupie otrzymującej tamoksyfen, przy czym część pacjentów z chorobą wrzodową otrzymywała jednocześnie lub w przeszłości leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: bardzo często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; rzadko zapalenie wątroby, zapalenie wątroby z cholestazą. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często zwiększona potliwość; często wysypka, łysienie, pokrzywka, świąd; rzadko ostra uogólniona osutka krostkowa. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bardzo często bóle stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe; często osteoporoza, złamania kości. W kategorii bólów mięśniowo-szkieletowych mieszczą się m.in. bóle stawowe, a rzadziej bóle kończyn, choroba zwyrodnieniowa stawów, bóle kręgosłupa, zapalenie stawów, bóle mięśniowe i sztywność stawów. Przy długotrwałym stosowaniu może dochodzić do zmniejszenia gęstości mineralnej kości. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: bardzo często ból, uczucie zmęczenia; często obrzęki obwodowe, osłabienie. Wpływ na profil lipidowy i układ krążenia: terapia eksemestanem była związana z częstszym występowaniem hipercholesterolemii w porównaniu do terapii tamoksyfenem (3,7% vs. 2,1%). W badaniu z placebo stosowanie eksemestanu było związane ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu HDL w osoczu wynoszącym średnio 7-9%, w porównaniu z jego zwiększeniem o 1% w grupie placebo. Stwierdzono również zmniejszenie stężenia apolipoproteiny A1 o 5-6% w grupie otrzymującej eksemestan, w porównaniu z jego zmniejszeniem o 0-2% w grupie placebo. Wpływ na inne analizowane parametry lipidowe (cholesterol całkowity, cholesterol LDL, triglicerydy, apolipoproteina B i lipoproteina A) był bardzo podobny w obu grupach, a znaczenie kliniczne tych wyników nie jest wyjaśnione. W badaniu IES częstość zdarzeń niedokrwiennych serca w grupach leczonych eksemestanem oraz tamoksyfenem wynosiła odpowiednio 4,5% vs. 4,2%. Nie zaobserwowano znaczących różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, włączając nadciśnienie tętnicze (9,9% vs. 8,4%), zawał mięśnia sercowego (0,6% vs. 0,2%) i niewydolność serca (1,1% vs. 0,7%). W obserwacji zdarzeń niezależnie od przyczyny odnotowano także powikłania zakrzepowo-zatorowe.

Brak danych klinicznych dotyczących podawania eksemestanu u kobiet podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję; stosowanie eksemestanu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży. Nie wiadomo, czy eksemestan przenika do mleka kobiecego; eksemestanu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Kobiety w wieku rozrodczym i w okresie okołomenopauzalnym: konieczne omówienie stosowania odpowiednich metod antykoncepcji u kobiet mogących zajść w ciążę, w tym w okresie okołomenopauzalnym lub niedawno po menopauzie, do czasu całkowitego potwierdzenia stanu pomenopauzalnego.

Podczas stosowania eksemestanu mogą wystąpić senność, ospałość, astenia oraz zawroty głowy. Objawy te mogą zmniejszać sprawność fizyczną i (lub) umysłową niezbędną do obsługiwania maszyn lub prowadzenia pojazdów.

Wchłanianie: po podaniu doustnym eksemestan jest szybko wchłaniany, z przewodu pokarmowego wchłania się znaczna część podanej dawki. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi jest nieznana, prawdopodobnie ogranicza ją silny efekt pierwszego przejścia. U szczurów i psów bezwzględna biodostępność wynosi jedynie 5%. Po pojedynczej dawce 25 mg maks. stężenie w osoczu 18 ng/ml osiągane po 2 h. Pokarm zwiększa biodostępność o 40% (bioawidność zwiększona przy przyjmowaniu z posiłkiem). Dystrybucja: objętość dystrybucji (bez korekty na biodostępność) ok. 20 000 l; kinetyka liniowa. Wiązanie z białkami osocza 90%, niezależne od stężenia. Eksemestan i jego metabolity nie wiążą się z krwinkami czerwonymi; nie kumuluje się w niekontrolowany sposób po podaniu wielokrotnym. Metabolizm: utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 przez izoenzym CYP3A4 i (lub) redukcja grupy ketonowej w pozycji 17 przez aldoketoreduktazę, z następczym sprzęganiem. Metabolity nieczynne lub słabiej hamujące aromatazę niż związek macierzysty. Eliminacja: klirens (bez korekty na biodostępność) ok. 500 l/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji 24 h. 1% dawki wydalany z moczem w postaci niezmienionej. W ciągu tygodnia po podaniu znakowanego 14C eksemestanu równe ilości (40%) usuwane z moczem i kałem. Wiek: nie stwierdzono istotnej zależności między ekspozycją ogólnoustrojową a wiekiem pacjentek. Niewydolność nerek: u pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) ekspozycja ogólnoustrojowa 2-krotnie większa niż u zdrowych ochotników. Ze względu na profil bezpieczeństwa dostosowanie dawki nie jest konieczne. Niewydolność wątroby: u pacjentek z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby ekspozycja ogólnoustrojowa 2–3-krotnie większa niż u zdrowych ochotniczek. Dostosowanie dawki nie jest konieczne.