Eletryptan

Selektywny agonista serotoninowych receptorów 5-HT1; należy do grupy tryptanów. Eletryptan jest selektywnym agonistą naczyniowego receptora 5-HT1B i neuronalnego receptora 5-HT1D. Wykazuje także duże powinowactwo do receptora 5-HT1F, co może mieć istotne znaczenie dla mechanizmu działania – zmniejszania nasilenia bólu migrenowego. Umiarkowane powinowactwo także do ludzkich rekombinowanych receptorów 5-HT1A, 5-HT2B, 5-HT1E oraz 5-HT7. Efekt naczyniowy: działanie agonistyczne w obrębie receptorów 5-HT1 z obkurczaniem tętnic wewnątrzczaszkowych. W badaniach na zwierzętach wykazano większą selektywność eletryptanu wobec łożyska naczyniowego tętnic szyjnych niż naczyń wieńcowych czy udowych w porównaniu z sumatryptanem. Ponadto u zwierząt wykazano hamowanie neurogennego zapalenia opony twardej. Zarówno obkurczanie wewnątrzczaszkowych naczyń krwionośnych, jak i hamowanie neurogennego stanu zapalnego mogą przyczyniać się do skuteczności przeciwmigrenowej u człowieka.

Leczenie ostrego napadu migrenowego bólu głowy z aurą lub bez aury.

Droga podania: doustnie, w całości popić wodą. Przyjmować możliwie najszybciej po wystąpieniu napadu migreny, choć skuteczność zachowana jest także przy podaniu w późniejszym czasie. Nie stosować zapobiegawczo; przyjęcie w fazie aury nie zapobiega bólowi migrenowemu, dlatego stosowany wyłącznie w fazie migrenowego bólu głowy. Dorośli (18–65 lat): zalecana dawka początkowa 40 mg. W razie nawrotu bólu głowy w ciągu 24 godzin mimo początkowo skutecznego działania skuteczna może być dawka dodatkowa, taka sama jak pierwsza. Drugiej dawki nie przyjmować wcześniej niż po 2 godzinach od pierwszej. Przy braku poprawy w ciągu 2 godzin po pierwszej dawce nie stosować drugiej dawki w tym samym napadzie – jej skuteczności w tej sytuacji nie potwierdzono. Zwiększenie dawki: przy niezadowalającej skuteczności dawki 40 mg (dobra tolerancja, brak odpowiedzi w 2 z 3 napadów) w kolejnych napadach skuteczna może być dawka 80 mg (2 × 40 mg). Dawki 80 mg nie przyjmować w ciągu 24 godzin od pierwszej dawki. Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 80 mg. Osoby w podeszłym wieku (>65 lat): bezpieczeństwa i skuteczności nie oceniono dokładnie z powodu małej liczebności tej grupy w badaniach, dlatego stosowanie nie jest zalecane. Młodzież (12–17 lat): skuteczności nie ustalono, stosowanie niezalecane. Dzieci (6–11 lat): bezpieczeństwa ani skuteczności nie określono, podawanie niezalecane. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnej i umiarkowanej niewydolności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenia czynności nerek: w łagodnej i umiarkowanej niewydolności nerek zalecana dawka początkowa 20 mg, a maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność wątroby lub nerek - umiarkowanie ciężkie lub ciężkie nadciśnienie tętnicze oraz niekontrolowane łagodne nadciśnienie tętnicze - rozpoznana choroba wieńcowa, w tym choroba niedokrwienna serca (dławica piersiowa, przebyty zawał serca, bezobjawowe niedokrwienie) - skurcz naczyń wieńcowych, objawy choroby niedokrwiennej serca lub dławica Prinzmetala - istotne klinicznie zaburzenia rytmu serca oraz niewydolność serca - choroba naczyń obwodowych - przebyty udar mózgu lub przemijające niedokrwienie mózgu w wywiadzie - stosowanie ergotaminy lub jej pochodnych (w tym metyzergidu) w ciągu 24 godzin przed lub po podaniu eletryptanu - jednoczesne stosowanie innych agonistów receptora 5-HT1 - jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, jozamycyna, inhibitory proteazy: rytonawir, indynawir, nelfinawir) Ostrożnie: - jedynie przy pewnym rozpoznaniu migreny; nie stosować w migrenie z porażeniem połowiczym, okoporaźnej ani podstawnej - nie leczyć „atypowych” bólów głowy, które mogą wynikać z poważnych chorób (udar, pęknięcie tętniaka), gdzie skurcz naczyń mózgowych jest szkodliwy - prawdopodobna nierozpoznana choroba serca lub choroba sercowo-naczyniowa oraz pacjenci z grupy ryzyka – wymagają wcześniejszej diagnostyki - czynniki ryzyka choroby wieńcowej: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, palenie papierosów lub nikotynowa terapia zastępcza, płeć męska, wiek powyżej 40 lat, kobiety po menopauzie, rodzinne występowanie choroby niedokrwiennej serca - przemijający ucisk i ból w klatce piersiowej, niekiedy silny i promieniujący do gardła – do czasu wyjaśnienia przyczyny nie podawać eletryptanu - przemijający wzrost ciśnienia tętniczego po dawkach terapeutycznych, bardziej nasilony u osób z niewydolnością nerek i w podeszłym wieku - nadużywanie leków przeciwmigrenowych i przewlekłe codzienne bóle głowy – ryzyko bólu głowy zależnego od nadużywania leków - jednoczesne stosowanie z lekami serotoninergicznymi (SSRI, SNRI) – ryzyko zespołu serotoninowego - jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) – częstsze działania niepożądane

Silne inhibitory CYP3A4 znacząco zwiększają ekspozycję na eletryptan (metabolizowany głównie przez ten izoenzym); erytromycyna i ketokonazol powodują wzrost Cmax (odpowiednio 2,0 i 2,7 razy) oraz AUC (odpowiednio 3,6 i 5,9 razy), z wydłużeniem okresu półtrwania – z 4,6 do 7,1 h po erytromycynie i z 4,8 do 8,3 h po ketokonazolu. Przeciwwskazane łączne stosowanie z inhibitorami CYP3A4, m.in. ketokonazolem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, jozamycyną oraz inhibitorami proteazy (rytonawir, indynawir, nelfinawir); nie należy przyjmować eletryptanu w ciągu co najmniej 72 godzin od leczenia takimi lekami. Inne inhibitory tego szlaku umiarkowanie zwiększają ekspozycję bez istotnego znaczenia klinicznego: propranolol (160 mg), werapamil (480 mg) i flukonazol (100 mg) zwiększały Cmax odpowiednio 1,1; 2,2 i 1,4 razy oraz AUC 1,3; 2,7 i 2,0 razy, bez istotnego wpływu klinicznego, wzrostu ciśnienia tętniczego czy częstości działań niepożądanych w porównaniu z monoterapią. Leki zawierające ergotaminę i jej pochodne – ryzyko addytywne. Kofeina i ergotamina podane 1–2 h po eletryptanie powodowały niewielki, addytywny wzrost ciśnienia tętniczego; nie zaleca się podawania leków zawierających ergotaminę lub jej pochodne (np. dihydroergotaminę) w ciągu 24 godzin od przyjęcia eletryptanu i odwrotnie – należy zachować odstęp co najmniej 24 godzin między ostatnią dawką tych leków a eletryptanem. Leki serotoninergiczne – ryzyko zespołu serotoninowego. Opisywano objawy zespołu serotoninowego (zmiana stanu psychicznego, labilność układu autonomicznego, zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym stosowaniu tryptanów z SSRI lub SNRI; wskazana ostrożność przy łącznym stosowaniu. Nie należy łączyć różnych agonistów 5-HT1 (tryptanów) między sobą. Brak istotnych interakcji: eletryptan nie jest substratem monoaminooksydazy (MAO), więc nie oczekuje się interakcji z inhibitorami MAO. W dawkach leczniczych nie indukuje ani nie hamuje cytochromu P450, w tym CYP3A4, dlatego mało prawdopodobne są istotne klinicznie interakcje z lekami metabolizowanymi przez te enzymy. Mało prawdopodobny jest też wpływ beta-adrenolityków, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, SSRI, estrogenowej hormonalnej terapii zastępczej, doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny oraz leków blokujących kanał wapniowy na farmakokinetykę eletryptanu.

Najczęściej obserwowane działania niepożądane to astenia, senność, nudności i zawroty głowy. Nasilenie objawów niepożądanych zwykle zależy od dawki. Profil działań niepożądanych odpowiada klasie agonistów receptorów serotoninowych 5-HT1. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą zawroty głowy, uderzenia gorąca, osłabienie, senność oraz uczucie zmęczenia. Mogą wystąpić nudności i wymioty. Opisywano również duszność oraz zaburzenia czucia, w tym parestezje i niedoczulicę. Często zgłaszano także ból lub uczucie ciężkości, gorąca albo zimna, ucisku lub ściskania, mogące dotyczyć każdej części ciała, w tym gardła i klatki piersiowej, o niekiedy dużym nasileniu. Objawy te mogą być następstwem skurczu naczyń; rzadko prowadził on do ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zaburzeń rytmu serca, niedokrwienia mięśnia sercowego lub zawału serca. Notowano pojedyncze doniesienia o powiązanych zdarzeniach naczyniowo-mózgowych. Wkrótce po podaniu może dojść do przemijającego wzrostu ciśnienia tętniczego. Zgłaszano ponadto niedociśnienie, bradykardię lub tachykardię, kołatanie serca, zespół Raynauda oraz niedokrwienne zapalenie jelita grubego. Występowały również zaburzenia widzenia. Opisywano ból głowy z nadużywania leków, mogący wymagać odstawienia. Sporadycznie obserwowano niewielkie zaburzenia czynności wątroby. Rzadko notowano drgawki. Występowały również reakcje nadwrażliwości – od wysypek skórnych po rzadziej występującą anafilaksję.

Brak klinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie ma dostępnych klinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu eletryptanu na rozwój embrionalny i płodowy, przebieg ciąży i jej rozwiązanie oraz dalszy rozwój noworodków. Stosowanie w ciąży dopuszczalne jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności – gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Laktacja: ograniczone – eletryptan przenika do mleka matki. W jednym badaniu po podaniu pojedynczej dawki 80 mg 8 kobietom maksymalna ilość eletryptanu w mleku po 24 godzinach wynosiła mniej niż 0,02% przyjętej dawki. Mimo to zaleca się ostrożność u kobiet karmiących piersią. Ekspozycję niemowlęcia można ograniczyć, przerywając karmienie piersią na 24 godziny po przyjęciu.

Migrena, jak i stosowanie agonistów receptora 5-HT1, w tym eletryptanu, mogą wywoływać senność lub zawroty głowy. Wskazana ostrożność oraz indywidualna ocena zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w trakcie migreny oraz w czasie stosowania.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie i dobre, wchłania się ponad 81% dawki; całkowita biodostępność ok. 50%. Mediana Tmax ok. 1,5 godziny. W zakresie dawek 20–80 mg farmakokinetyka liniowa. Tłusty posiłek: zwiększenie AUC i Cmax o ok. 20–30%. Podczas napadu migreny: zmniejszenie AUC o ok. 30% i wydłużenie Tmax do 2,8 godziny. Akumulacja: przy powtarzanych dawkach 20 mg 3 razy na dobę przez 5–7 dni farmakokinetyka pozostaje liniowa, a akumulacja przewidywalna; przy większych dawkach (40 mg 3 razy na dobę, 80 mg 2 razy na dobę) akumulacja po siedmiu dniach większa od przewidywanej (ok. 40%). Dystrybucja: objętość dystrybucji po podaniu dożylnym 138 l, co wskazuje na dystrybucję do tkanek; wiązanie z białkami umiarkowane, ok. 85%. Metabolizm: głównie przez wątrobowy izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450; potwierdzone zwiększeniem stężenia przy jednoczesnym podawaniu erytromycyny i ketokonazolu – silnych selektywnych inhibitorów CYP3A4. In vitro niewielkie oddziaływanie z CYP2D6, bez klinicznych cech polimorfizmu tego enzymu. Metabolity: zidentyfikowano dwa główne metabolity wpływające na radioaktywność osocza – powstały w wyniku N-oksydacji, nieaktywny w badaniach na modelach zwierzęcych in vitro, oraz powstały na drodze N-demetylacji, o aktywności podobnej do eletryptanu w badaniach na modelach zwierzęcych in vitro. Przypuszczalny trzeci obszar radioaktywności to hydroksylowane metabolity wykrywane w moczu i kale. Stężenie aktywnego metabolitu N-demetylacji wynosi ok. 10–20% stężenia leku pierwotnego, dlatego uważa się, że nie przyczynia się on znacząco do działania terapeutycznego. Eliminacja: średni klirens osoczowy po podaniu dożylnym 36 l/godz., okres półtrwania ok. 4 godzin. Średni klirens nerkowy po podaniu doustnym 3,9 l/godz.; klirens nerkowy stanowi nie więcej niż 10%, stąd przewaga eliminacji przez metabolizm. Płeć: bez istotnego klinicznie wpływu na stężenie w osoczu. Podeszły wiek (powyżej 65 lat): bez znamiennej statystycznie zależności, ale widoczne niewielkie (16%) zmniejszenie klirensu i istotne statystycznie wydłużenie okresu półtrwania (z 4,4 do 5,7 godz.) u osób w wieku 65–93 lat w porównaniu z młodymi dorosłymi. Młodzież (12–17 lat): farmakokinetyka w dawkach 40 i 80 mg między napadami migreny podobna jak u zdrowych dorosłych. Dzieci (7–11 lat): klirens podobny jak u młodzieży, jednak ze względu na mniejszą objętość dystrybucji należy spodziewać się większych stężeń w osoczu po dawce takiej jak u dorosłych. Niewydolność wątroby: w stopniu A lub B wg skali Child-Pugh statystycznie znamienne zwiększenie AUC (34%) i wydłużenie okresu półtrwania, niewielkie zwiększenie Cmax (18%), bez znaczących klinicznych następstw. W łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne; nie stosować w ciężkiej niewydolności wątroby. Niewydolność nerek: u pacjentów z niewydolnością niewielkiego (klirens kreatyniny 61–89 ml/min), średniego (31–61 ml/min) i dużego stopnia (<30 ml/min) bez znaczących statystycznie różnic w farmakokinetyce i wiązaniu z białkami; w tej grupie obserwowano podwyższenie ciśnienia tętniczego. Wpływ na ciśnienie tętnicze nasila się w niewydolności nerek, dlatego w łagodnym i umiarkowanym stopniu należy zmniejszyć dawkę; nie stosować w ciężkiej niewydolności nerek. Inhibitory CYP3A4: nie stosować z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak erytromycyna i ketokonazol, z uwagi na zwiększenie stężenia eletryptanu w osoczu; zaleca się zachowanie odstępu co najmniej 72 godzin od leczenia takimi lekami.