Eliglustat

Grupa: inne produkty wpływające na układ pokarmowy i metabolizm; kod ATC A16AX10. Silny i swoisty inhibitor syntazy glukozyloceramidu; w GD1 działa jako terapia redukcji substratu (SRT). Zmniejsza tempo syntezy głównego substratu – glukozyloceramidu (GL-1) – w celu dopasowania do upośledzonego katabolizmu w GD1, zapobiegając nagromadzeniu glukozyloceramidu i łagodząc objawy kliniczne. Działanie farmakodynamiczne: u wcześniej nieleczonych pacjentów z GD1 stężenie GL-1 w osoczu jest zwykle podwyższone i obniża się pod wpływem eliglustatu. U pacjentów z GD1 ustabilizowanych wcześniej enzymatyczną terapią zastępczą (ERT), u których osiągnięto cele lecznicze, stężenie GL-1 w osoczu jest u większości prawidłowe i również obniża się po zastosowaniu eliglustatu.

Długotrwałe leczenie choroby Gauchera typu 1. Wskazany do długotrwałego leczenia dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 (GD1) ze słabym (PM), średnim (IM) lub szybkim (EM) metabolizmem z udziałem izoenzymu CYP2D6. U dzieci i młodzieży: choroba Gauchera typu 1 (GD1) w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 15 kg, ze słabym (PM), średnim (IM) lub szybkim (EM) metabolizmem z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których uzyskano stabilność dzięki enzymatycznej terapii zastępczej (ERT).

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w terapii choroby Gauchera. Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu choroby Gauchera. Kwalifikacja przed leczeniem: przed rozpoczęciem leczenia należy określić genotyp CYP2D6 za pomocą badania genetycznego w celu określenia statusu metabolizmu z udziałem izoenzymu CYP2D6. Dorośli: u pacjentów z IM i EM zalecana dawka to 84 mg dwa razy na dobę; u pacjentów z PM 84 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (6–18 lat) o masie ≥15 kg: przy masie ≥50 kg – u EM i IM 84 mg dwa razy na dobę, u PM 84 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności wątroby (EM): łagodne (klasa A wg Childa-Pugha) – bez dostosowania dawki; umiarkowane (klasa B) – niezalecane; ciężkie (klasa C) – przeciwwskazane. Ponadto u EM z łagodnymi lub umiarkowanymi (klasa A lub B wg Childa-Pugha) zaburzeniami wątroby w skojarzeniu z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP2D6 – przeciwwskazane. U EM z łagodnymi (klasa A) zaburzeniami wątroby w skojarzeniu ze słabym inhibitorem CYP2D6 lub z silnym, umiarkowanym lub słabym inhibitorem CYP3A – należy rozważyć dawkowanie raz na dobę. U IM lub PM z dowolnym stopniem zaburzeń wątroby – niezalecane. Zaburzenia czynności nerek (EM): łagodne, umiarkowane lub ciężkie – bez dostosowania dawki; schyłkowa niewydolność nerek (ESRD) – niezalecane. U IM lub PM z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek albo z ESRD – niezalecane. Sposób podania: doustnie. Kapsułki połyka się w całości, najlepiej popijając wodą; nie należy ich rozgniatać ani rozpuszczać. Można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku; należy unikać grejpfrutów oraz soku grejpfrutowego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - metabolizerzy pośredni (IM) lub szybcy (EM) CYP2D6 przyjmujący jednocześnie silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 wraz z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A - metabolizerzy wolni (PM) CYP2D6 przyjmujący silny inhibitor CYP3A - ciężkie zaburzenia czynności wątroby u metabolizerów szybkich (EM) CYP2D6 - łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby u metabolizerów szybkich (EM) CYP2D6 przyjmujących silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 Ostrożnie: - choroby serca (niewydolność serca, niedawno przebyty ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia, blok serca, komorowe zaburzenia rytmu) lub zespół długiego QT – należy unikać stosowania - jednoczesne stosowanie z lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (np. chinidyna) i klasy III (np. amiodaron, sotalol) – należy unikać - łagodne zaburzenia czynności wątroby u metabolizerów szybkich (EM) CYP2D6 jednocześnie ze słabym inhibitorem CYP2D6 lub silnym, umiarkowanym albo słabym inhibitorem CYP3A – konieczna redukcja dawki do podawania raz na dobę - zaburzenia czynności nerek o nasileniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim oraz schyłkowa niewydolność nerek (ESRD) – stosowanie niezalecane

Metabolizm eliglustatu zależy głównie od izoenzymu CYP2D6, a w mniejszym stopniu od CYP3A4, dlatego substancje wpływające na aktywność CYP2D6 lub CYP3A4 mogą zmieniać jego stężenie w osoczu. Interakcje zależą od statusu metabolizera (PM – słaby, IM – pośredni, EM – szybki). Inhibitory CYP2D6: u chorych bez słabego metabolizmu jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP2D6 – paroksetyny – zwiększało Cmax i AUC eliglustatu odpowiednio 7,3- i 8,9-krotnie. Przy silnych inhibitorach CYP2D6 (np. paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna, bupropion) u pacjentów o IM lub EM zaleca się dawkowanie eliglustatu raz na dobę. Umiarkowane inhibitory CYP2D6 (np. duloksetyna, terbinafina, moklobemid, mirabegron, cynakalcet, dronedaron) mogą u pacjentów o IM lub EM zwiększać ekspozycję na eliglustat około 4-krotnie – wymagana ostrożność. Inhibitory CYP3A: u chorych bez słabego metabolizmu silny inhibitor CYP3A – ketokonazol – zwiększał Cmax i AUC eliglustatu odpowiednio 3,8- i 4,3-krotnie; podobnego efektu można oczekiwać po innych silnych inhibitorach CYP3A (np. klarytromycyna, itrakonazol, kobicystat, indynawir, lopinawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, tipranawir, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, koniwaptan, boceprewir) – u pacjentów o IM lub EM zalecana ostrożność. Umiarkowane inhibitory CYP3A (np. erytromycyna, cyprofloksacyna, flukonazol, diltiazem, werapamil, aprepitant, atazanawir, darunawir, fosamprenawir, imatynib, cymetydyna) mogą u chorych o IM lub EM zwiększać ekspozycję na eliglustat około 3-krotnie – konieczna ostrożność. U pacjentów o słabym metabolizmie (PM): silne inhibitory CYP3A mogą zwiększać Cmax i AUC eliglustatu odpowiednio 4,3- i 6,2-krotnie – ich stosowanie jest przeciwwskazane. Umiarkowane inhibitory CYP3A mogą u chorych o PM zwiększać Cmax i AUC eliglustatu odpowiednio 2,4- i 3,0-krotnie – ich stosowania nie zaleca się. Słabe inhibitory CYP3A (np. amlodypina, cylostazol, fluwoksamina, ziele gorzknika kanadyjskiego, izoniazyd, ranitydyna, ranolazyna) wymagają ostrożności u chorych o PM. Skojarzone hamowanie obu szlaków: u pacjentów o IM lub EM jednoczesne stosowanie silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP2D6 z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A może zwiększać Cmax i AUC eliglustatu do 17- i 25-krotnie i jest przeciwwskazane. Induktory CYP3A: u chorych bez słabego metabolizmu silny induktor – ryfampicyna – zmniejszał ekspozycję na eliglustat o około 85%, a u pacjentów o słabym metabolizmie o około 95%. Silnych induktorów CYP3A (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ziele dziurawca zwyczajnego) nie należy stosować z eliglustatem u chorych o średnim, szybkim i słabym metabolizmie. Grejpfrut: produkty grejpfrutowe zawierają składnik hamujący CYP3A i mogą zwiększać stężenie eliglustatu – należy unikać grejpfrutów i soku grejpfrutowego. Wpływ eliglustatu na inne leki: in vitro jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp) i CYP2D6, zatem może zwiększać stężenia substratów tych układów w osoczu. Substraty P-gp: digoksyna podana z eliglustatem wykazywała wzrost Cmax i AUClast odpowiednio 1,7- i 1,5-krotnie; może być konieczne zmniejszenie dawek substratów P-gp (np. digoksyna, kolchicyna, dabigatran, fenytoina, prawastatyna). Substraty CYP2D6: metoprolol podany z eliglustatem wykazywał wzrost Cmax i AUC odpowiednio 1,5- i 2,1-krotnie – może być konieczne zmniejszenie dawek substratów CYP2D6. Należą do nich niektóre leki przeciwdepresyjne – trójpierścieniowe (nortryptylina, amitryptylina, imipramina, dezypramina), pochodne fenotiazyny, dekstrometorfan i atomoksetyna.

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest niestrawność, zgłaszana u ok. 6% dorosłych oraz u 10,5% dzieci i młodzieży (w obu kohortach) w badaniu ELIKIDS. Zaburzenia żołądka i jelit: niestrawność, ból w nadbrzuszu, biegunka, nudności, zaparcia, ból brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcie brzucha, zapalenie żołądka, dysfagia, wymioty, suchość w jamie ustnej, wzdęcia. Zaburzenia oddechowe: podrażnienie gardła, kaszel. Skóra i tkanka podskórna: sucha skóra, pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: artralgia, bóle kończyn, ból pleców. Zaburzenia ogólne: zmęczenie. U dzieci i młodzieży w monoterapii najczęściej: niestrawność (9,8%) oraz suchość skóry (3,6%); w terapii skojarzonej z imiglucerazą najczęściej: ból głowy, niestrawność, zapalenie żołądka i zmęczenie (każde u 16,7% pacjentów). Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był zgodny z ustalonym profilem u dorosłych. Żaden pacjent nie przerwał trwale leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są ograniczone lub brak ich całkowicie. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Mimo to, ze względów ostrożnościowych zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie ustalono, czy eliglustat i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dane farmakodynamiczne i (lub) toksykologiczne u zwierząt wskazują na przenikanie eliglustatu do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka i (lub) dziecka. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią bądź przerwaniu leczenia należy podejmować z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki. Płodność: w badaniach na szczurach obserwowano wpływ na jądra oraz odwracalne zahamowanie spermatogenezy; znaczenie tych obserwacji u ludzi pozostaje nieznane.

Może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn u osób, u których wystąpiły zawroty głowy.

Wchłanianie: t_max 1,5–6 h; niska biodostępność po podaniu doustnym. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza umiarkowane (76–83%). Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji 816 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. W badaniach nieklinicznych wykazano znaczną dystrybucję do tkanek, w tym do szpiku kostnego. Metabolizm: szybki, z dużym klirensem, głównie przez CYP2D6 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Główne szlaki obejmują sekwencyjne utlenianie grupy oktanoilowej oraz utlenianie grupy 2,3-dihydro-1,4-benzodioksanowej (lub obu), z powstaniem wielu metabolitów oksydacyjnych. Eliminacja: po podaniu doustnym większość dawki wydalana z moczem (41,8%) i kałem (51,4%), głównie w postaci metabolitów. Całkowity klirens po podaniu dożylnym 86 l/h. Okres półtrwania po dawce 84 mg 2 ×/dobę: ok. 4–7 h u pacjentów bez słabego metabolizmu i ok. 9 h u wolno metabolizujących (PM). Fenotyp CYP2D6: najważniejszy czynnik zmienności farmakokinetycznej, przewidywany na podstawie genotypu. Osoby o fenotypie wolno metabolizującym (ok. 5–10% populacji) osiągają wyższe stężenia eliglustatu niż osoby o metabolizmie pośrednim lub szybkim. Płeć, masa ciała, wiek, rasa: ograniczony wpływ lub brak wpływu na farmakokinetykę. Dzieci i młodzież: przy dawkowaniu zależnym od masy ciała ekspozycje w stanie stacjonarnym (Cmax i AUC) porównywalne z zakresem u dorosłych. Zaburzenia czynności wątroby: wpływ łagodnych i umiarkowanych zaburzeń oceniano w badaniu fazy I po pojedynczej dawce. Przewiduje się, że po wielokrotnej dawce 84 mg 2 ×/dobę u pacjentów szybko metabolizujących (EM) Cmax i AUC0-12 będą 2,4- i 2,9-krotnie wyższe przy łagodnych oraz 6,4- i 8,9-krotnie wyższe przy umiarkowanych zaburzeniach niż u zdrowych EM. Po dawce 84 mg raz na dobę u EM z umiarkowanymi zaburzeniami Cmax i AUC0-12 przewidywane 3,1- i 3,2-krotnie wyższe niż u zdrowych EM otrzymujących 84 mg 2 ×/dobę. U pacjentów IM i PM z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami wątroby nie można było przewidzieć ekspozycji w stanie stacjonarnym z powodu braku lub ograniczonych danych. Wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby nie oceniano dla żadnego fenotypu CYP2D6. Zaburzenia czynności nerek: wpływ ciężkich zaburzeń oceniano w badaniu fazy I po pojedynczej dawce – po dawce 84 mg Cmax i AUC u pacjentów EM z ciężkimi zaburzeniami nerek były podobne jak u zdrowych EM. Brak lub ograniczone dane dotyczące pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) oraz osób IM lub PM z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.