Elranatamab

Przeciwciało monoklonalne, bispecyficzne, aktywujące limfocyty T; grupa: przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami, kod ATC L01FX32. Wiąże się z receptorem CD3-epsilon na powierzchni limfocytów T oraz z antygenem dojrzewania limfocytów B (BCMA) na powierzchni komórek plazmatycznych, plazmoblastów i komórek szpiczaka mnogiego. Wiązanie z BCMA na komórkach nowotworowych oraz z CD3 na limfocytach T jest niezależne od natywnej swoistości receptora limfocytu T (TCR) oraz od zależności od cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej klasy 1 (MHC klasy 1). Aktywuje limfocyty T, co skutkuje uwalnianiem cytokin prozapalnych i lizą komórek szpiczaka mnogiego.

Nawrotowy i oporny na leczenie szpiczak mnogi – w monoterapii u dorosłych, którzy otrzymali co najmniej trzy wcześniejsze terapie, obejmujące lek immunomodulujący, inhibitor proteasomu oraz przeciwciało monoklonalne anty-CD38, z progresją choroby w trakcie ostatniej terapii.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne zakażenia Ostrożnie: - ryzyko zespołu uwalniania cytokin, w tym reakcji zagrażających życiu lub prowadzących do zgonu - ryzyko ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności neurologicznej, w tym ICANS - upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w okresie zwiększania dawki i przez 48 godzin po każdej z 2 stopniowo zwiększanych dawek oraz przy nowych objawach neurologicznych - ryzyko ciężkich, zagrażających życiu lub prowadzących do zgonu zakażeń - ryzyko nowych lub reaktywowanych zakażeń wirusowych, w tym zakażenia lub reaktywacji wirusa cytomegalii - ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii mogącej prowadzić do zgonu - ryzyko neutropenii i gorączki neutropenicznej - ryzyko hipogammaglobulinemii - jednoczesne szczepienie szczepionkami z żywymi wirusami w okresie 4 tygodni przed pierwszą dawką, w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 4 tygodnie po jego zakończeniu

Przejściowe uwalnianie cytokin przy rozpoczęciu terapii może hamować aktywność enzymów cytochromu P450 (CYP). Ryzyko takiej interakcji jest największe w trakcie stopniowego zwiększania dawki i przez okres do 14 dni po jego zakończeniu, a także podczas zespołu uwalniania cytokin (CRS) i do 14 dni po jego ustąpieniu. W tym czasie u pacjentów otrzymujących równocześnie substraty CYP o wąskim indeksie terapeutycznym wskazane jest monitorowanie toksyczności lub stężeń, np. cyklosporyny, fenytoiny, syrolimusu i warfaryny. W razie potrzeby konieczne może być dostosowanie dawki jednocześnie stosowanego leku.

Bardzo często: zespół uwalniania cytokin; zapalenie płuc, posocznica, zakażenie górnych dróg oddechowych oraz zakażenie układu moczowego; neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, limfopenia i leukopenia; hipogammaglobulinemia; zmniejszone łaknienie i hipokaliemia; neuropatia obwodowa oraz ból głowy; duszność; biegunka i nudności; wysypka i sucha skóra; bóle stawów; reakcja w miejscu wstrzyknięcia, gorączka i zmęczenie; zwiększona aktywność aminotransferaz. Często: zakażenie wirusem cytomegalii; gorączka neutropeniczna; hipofosfatemia; zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS). Niezbyt często: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia. CRS: wystąpił u 57,9% pacjentów, przy czym CRS stopnia 1. wystąpił u 43,7%, stopnia 2. u 13,7%, a stopnia 3. u 0,5% pacjentów. Najczęściej pojawiał się po pierwszej stopniowo zwiększanej dawce (43,2%) lub drugiej stopniowo zwiększanej dawce (19,1%), rzadziej po pierwszej pełnej dawce terapeutycznej (7,1%) lub po kolejnej dawce (1,6%). Nawrót u 13,1%; mediana czasu do wystąpienia – 2 dni po podaniu ostatniej dawki, mediana czasu trwania – 2 dni. Towarzyszące objawy: gorączka (98,1%), niedociśnienie tętnicze (20,8%) oraz niedotlenienie (11,3%). ICANS: wystąpił u 3,3% pacjentów, przy czym ICANS stopnia 1. wystąpił u 0,5%, stopnia 2. u 1,6%, a stopnia 3. u 1,1% pacjentów. Najczęściej po pierwszej stopniowo zwiększanej dawce (2,7%); nawrót u 1,1%; mediana czasu do wystąpienia – 3 dni po podaniu ostatniej dawki, mediana czasu trwania – 2 dni. Objawy mogą wystąpić jednocześnie z CRS, po ustąpieniu CRS lub przy braku CRS. Najczęstsze objawy: obniżony poziom świadomości oraz encefalopatia związana z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICE) stopnia 1. lub 2.

Brak danych z badań u ludzi i zwierząt pozwalających ocenić ryzyko w okresie ciąży. Ze względu na mechanizm działania podanie kobiecie ciężarnej może wywołać uszkodzenie płodu, dlatego stosowanie w ciąży nie jest zalecane. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę. Skuteczna antykoncepcja wskazana w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Ludzka immunoglobulina IgG przenika przez łożysko po pierwszym trymestrze. Z uwagi na związek terapii z hipogammaglobulinemią należy rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin u noworodków matek poddanych leczeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy elranatamab przenika do mleka kobiecego lub zwierzęcego, ani czy wpływa na dziecko karmione piersią lub na wytwarzanie mleka. Ludzka IgG przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka, dlatego karmienie piersią nie jest zalecane w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; w badaniach na zwierzętach wpływu na płodność samców i samic nie oceniano.

Znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Z uwagi na możliwość wystąpienia zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu immunologicznego (ICANS) istnieje ryzyko obniżenia poziomu świadomości. Zalecane powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów oraz obsługi ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn w trakcie leczenia i przez 48 h po podaniu każdej z 2 stopniowo zwiększanych dawek, a także w razie pojawienia się nowych objawów neurologicznych – do czasu ich ustąpienia.

Wchłanianie: przewidywana średnia biodostępność po podaniu podskórnym ok. 56,2%; mediana Tmax po podaniu podskórnym dla wszystkich wielkości dawek wynosi od 3 do 7 dni. Kinetyka dawki: Cmax i AUCtau po pierwszej dawce podskórnej rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie od ok. 6 do 76 mg. Kumulacja po 24 tygodniach dawkowania cotygodniowego względem pierwszej dawki 76 mg: mediana współczynnika kumulacji dla Cmax 6,6-krotna, a dla AUCtau 11,2-krotna. Dystrybucja: przewidywana średnia objętość dystrybucji niezwiązanej frakcji wyniosła 4,78 l (69% CV) w kompartmencie centralnym i 2,83 l w kompartmencie obwodowym. Eliminacja: średnia geometryczna okresu półtrwania ok. 22 dni (64% CV) w 24. tygodniu po dawkach 76 mg tygodniowo. Przewidywany średni klirens 0,324 l/dobę (100% CV). Szczególne grupy: nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki w zależności od wieku (36–89 lat), płci, rasy i masy ciała (37–160 kg). Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Analizy populacyjne wskazują, że łagodne zaburzenia czynności nerek [60 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR] nie wpływają istotnie na farmakokinetykę. Ograniczone dane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m²). Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wg analiz populacyjnych łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AspAT lub bilirubina ≤ GGN i AspAT > GGN) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę. Brak danych dla umiarkowanych (bilirubina > 1,5 do 3,0 × GGN i dowolna aktywność AspAT) i ciężkich (bilirubina > 3,0 × GGN i dowolna aktywność AspAT) zaburzeń czynności wątroby.