Eltrombopag

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, inne ogólnoustrojowe leki hemostatyczne, kod ATC: B02BX05. Agonista receptora trombopoetyny. Trombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie z komórek progenitorowych w szpiku kostnym.

Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP): u dorosłych z niedostateczną odpowiedzią na inne sposoby leczenia (np. kortykosteroidy, immunoglobuliny); u dzieci i młodzieży od 1. roku życia z ITP trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, przy niedostatecznej odpowiedzi na inne sposoby leczenia (np. kortykosteroidy, immunoglobuliny). Małopłytkowość w przewlekłym WZW typu C: u dorosłych, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym kontynuację optymalnej terapii opartej na interferonie. Nabyta ciężka niedokrwistość aplastyczna (SAA): u dorosłych z opornością na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub po przebytym intensywnym leczeniu, którzy nie są odpowiednimi kandydatami do transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych.

Zasady ogólne: leczenie powinien rozpoczynać i prowadzić lekarz z doświadczeniem w hematologii lub w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkę dobiera się indywidualnie w zależności od liczby płytek krwi; celem leczenia nie powinna być normalizacja liczby płytek. Podanie doustne. Stosuje się najmniejszą dawkę pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl; dostosowanie dawki opiera się na liczbie płytek; nie wolno stosować w celu normalizacji liczby płytek. Postać: proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż tabletki. Przy zmianie postaci z tabletek na zawiesinę doustną i odwrotnie należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna): Dawka początkowa – u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat 50 mg raz na dobę. U dzieci w wieku od 1 do 5 lat zalecana dawka początkowa wynosi 25 mg raz na dobę. U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie rozpoczyna się od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę. Dostosowanie – dawkę dostosowuje się tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia; nie wolno przekraczać 75 mg na dobę. Przy niedostatecznej liczbie płytek dawkę dobową zwiększa się o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę. Przy ≥50 000 do ≤150 000/µl stosuje się najmniejszą dawkę i/lub jednocześnie inne leki używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek zapobiegającej lub zmniejszającej krwawienie. Przy >150 000 do ≤250 000/µl dawkę dobową zmniejsza się o 25 mg i odczekuje 2 tygodnie, aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt. Przy >250 000/µl przerywa się stosowanie i zwiększa częstość kontroli liczby płytek do dwóch razy w tygodniu; po obniżeniu do ≤100 000/µl wznawia się leczenie dawką zmniejszoną o 25 mg. Standardowa modyfikacja dawki (zwiększenie lub zmniejszenie) wynosi 25 mg raz na dobę. Monitorowanie – morfologię z liczbą płytek i rozmazem krwi obwodowej oznacza się co tydzień do osiągnięcia stabilnej liczby płytek (≥50 000/µl przez co najmniej 4 tygodnie), a następnie raz w miesiącu. Po dostosowaniu dawki obserwuje się wpływ zmiany przez co najmniej 2 tygodnie, po czym rozważa dalsze dostosowanie. Można stosować jednocześnie inne leki używane w tym wskazaniu, dostosowując ich dawkowanie, aby zapobiec nadmiernemu wzrostowi liczby płytek. Przerwanie – leczenie przerywa się, jeśli po 4 tygodniach podawania dawki 75 mg na dobę liczba płytek nie zwiększy się do poziomu pozwalającego uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Po przerwaniu leczenia prawdopodobny jest nawrót małopłytkowości. Małopłytkowość związana z przewlekłym WZW typu C: Celem leczenia jest osiągnięcie minimalnej liczby płytek wymaganej do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Podczas leczenia przeciwwirusowego dąży się do utrzymania liczby płytek zapobiegającej ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000–75 000/μl, unikając wartości >75 000/μl. Dawka początkowa – 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych WZW C pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego ani u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowanie – dawkę zwiększa się o 25 mg co 2 tygodnie, aby osiągnąć docelową liczbę płytek wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek kontroluje się co tydzień. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek może się zmniejszyć, dlatego należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki. Podczas leczenia przeciwwirusowego dawkę dostosowuje się tak, aby uniknąć obniżania dawki peginterferonu z powodu spadku liczby płytek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg raz na dobę. Przy niedostatecznej liczbie płytek dawkę dobową zwiększa się o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę. Przy ≥50 000 do ≤100 000/μl stosuje się najmniejszą dawkę konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu. Przy >100 000 do ≤150 000/μl dawkę zmniejsza się o 25 mg i odczekuje 2 tygodnie. Przy >150 000/μl przerywa się stosowanie i zwiększa częstość kontroli do dwóch razy w tygodniu; po obniżeniu do ≤100 000/µl wznawia się leczenie dawką zmniejszoną o 25 mg. U pacjentów przyjmujących 25 mg raz na dobę można rozważyć podawanie 25 mg co drugi dzień. Monitorowanie – liczbę płytek kontroluje się raz w tygodniu do uzyskania stabilnej wartości (zwykle około 50 000–75 000/μl), a następnie co miesiąc wykonuje pełną morfologię z liczbą płytek i rozmazem krwi obwodowej. Przerwanie – leczenie przerywa się, jeśli po 2 tygodniach podawania dawki 100 mg na dobę liczba płytek nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie kończy się w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, o ile nie jest uzasadnione inne postępowanie; przerwania wymaga też nadmierny wzrost liczby płytek lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby. Ciężka niedokrwistość aplastyczna: Dawka początkowa – 50 mg raz na dobę. U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego rozpoczyna się od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli występują nieprawidłowości cytogenetyczne dotyczące chromosomu 7. Dostosowanie – osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej wymaga stopniowego zwiększania dawki, na ogół do 150 mg, co może zająć do 16 tygodni. Dawkę zwiększa się o 50 mg co 2 tygodnie do uzyskania liczby płytek ≥50 000/µl; u pacjentów przyjmujących 25 mg raz na dobę przed rozpoczęciem zwiększania o 50 mg zwiększa się dawkę do 50 mg na dobę. Nie należy przekraczać dawki 150 mg na dobę. Przy >150 000 do ≤250 000/µl dawkę zmniejsza się o 50 mg i odczekuje 2 tygodnie, aby ocenić wpływ zmiany. Przy >250 000/µl przerywa się leczenie na co najmniej jeden tydzień, a po obniżeniu liczby płytek do ≤100 000/µl wznawia dawką zmniejszoną o 50 mg. Zmniejszanie dawki przy odpowiedzi trójliniowej – u pacjentów z odpowiedzią trójliniową (leukocyty, erytrocyty i płytki), w tym uniezależnieniem od transfuzji trwającym co najmniej 8 tygodni, dawkę można zmniejszyć o 50%. Jeśli po 8 tygodniach przy zmniejszonej dawce liczba komórek się nie zmieni, lek odstawia się i monitoruje morfologię krwi. Monitorowanie – przez cały czas leczenia regularnie monitoruje się parametry hematologiczne i czynność wątroby, modyfikując dawkę w zależności od liczby płytek. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki, jednak lek stosuje się z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizą moczu. Zaburzenia czynności wątroby: nie należy stosować u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Jeśli leczenie w tej grupie jest konieczne, rozpoczyna się od 25 mg raz na dobę, przestrzegając trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych WZW C ani z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤6 w skali Child-Pugh). Pacjenci z przewlekłym WZW C oraz z ciężką niedokrwistością aplastyczną i zaburzeniami czynności wątroby rozpoczynają leczenie od 25 mg raz na dobę, z dwutygodniowym odstępem przed zwiększeniem dawki. Istnieje zwiększone ryzyko zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych, u pacjentów z małopłytkowością i zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby, zarówno w ramach przygotowania do zabiegu inwazyjnego, jak i podczas leczenia przeciwwirusowego WZW C. Pacjenci w podeszłym wieku: dane dotyczące pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną są ograniczone, brak doświadczenia u pacjentów powyżej 85 lat; nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic bezpieczeństwa ani odpowiedzi w porównaniu z młodszymi pacjentami, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób starszych. Dane dotyczące pacjentów z WZW C i ciężką niedokrwistością aplastyczną w wieku powyżej 75 lat są ograniczone i wymagają zachowania ostrożności. Pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego: u dorosłych oraz dzieci i młodzieży tego pochodzenia, w tym z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie rozpoczyna się od 25 mg raz na dobę, kontrolując liczbę płytek i postępując zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki. Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 1 roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z powodu braku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Sposób podania: doustnie, przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po produktach zawierających kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk), takich jak środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń) czy suplementy mineralne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na eltrombopag Ostrożnie: - choroby wątroby - pierwotna małopłytkowość immunologiczna z zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥5 w skali Child-Pugh) – stosowanie tylko gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej - zaawansowana choroba wątroby (albuminy ≤35 g/l lub ≥10 w skali MELD) u chorych z małopłytkowością i zakażeniem WZW C leczonych w skojarzeniu z interferonem, z uwagi na ryzyko dekompensacji wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych - stwierdzone czynniki ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, m.in. czynnik V Leiden, niedobór antytrombiny III, zespół antyfosfolipidowy, podeszły wiek, przedłużona immobilizacja, nowotwory złośliwe, stosowanie środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej, po operacjach lub urazach, otyłość i palenie tytoniu - przerwanie leczenia u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe, z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia - istniejący zespół mielodysplastyczny, z uwagi na ryzyko stymulacji progresji nowotworów układu krwiotwórczego - małopłytkowość związana z MDS – nie stosować poza badaniami klinicznymi - małopłytkowość u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne – brak wskazania - ryzyko progresji istniejącej zaćmy lub nowych przypadków zaćmy

Wpływ eltrombopagu na inne leki: jednoczesne podanie z rozuwastatyną (substratem OATP1B1 i BCRP) zwiększa jej ekspozycję – Cmax o ok. 103% i AUC0-∞ o ok. 55%. Podobne interakcje spodziewane są z pozostałymi statynami (atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną, symwastatyną); zaleca się rozważenie zmniejszenia ich dawki i monitorowanie działań niepożądanych statyn. Ostrożność wskazana także przy łącznym stosowaniu z innymi substratami OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat). Wpływ na cytochrom P450: in vitro eltrombopag nie hamuje CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11, natomiast hamuje CYP2C8 i CYP2C9 (substraty testowe: paklitaksel i diklofenak). Mimo to nie stwierdzono zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów 1A2, 2C19, 2C9 i 3A4, a klinicznie istotne interakcje ze substratami CYP450 są mało prawdopodobne. Inhibitory proteazy WZW C: nie jest wymagane dostosowanie dawki przy skojarzeniu z telaprewirem lub boceprewirem. Eltrombopag nie zmieniał ekspozycji osoczowej na telaprewir, a wobec boceprewiru nie zmieniał jego AUC, lecz zwiększał Cmax o 20% i zmniejszał Cmin o 32% – zaleca się ściślejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych leków na eltrombopag – cyklosporyna: jako inhibitor BCRP zmniejsza ekspozycję na eltrombopag; w dawce 200 mg obniża jego Cmax o 25%, a AUC0-∞ o 18%, natomiast w dawce 600 mg – Cmax o 39% i AUC0-∞ o 24%. Przy jednoczesnym stosowaniu liczbę płytek należy kontrolować co najmniej raz na tydzień przez 2–3 tygodnie i w razie potrzeby zwiększyć dawkę eltrombopagu. Kationy wielowartościowe: eltrombopag chelatuje kationy wielowartościowe, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie ze środkiem zobojętniającym zawierającym takie kationy (wodorotlenek glinu i węglan magnezu) zmniejsza AUC0-∞ i Cmax eltrombopagu o ok. 70%. Aby uniknąć osłabienia wchłaniania, należy przyjmować go przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po środkach zobojętniających, produktach nabiałowych oraz suplementach mineralnych zawierających kationy wielowartościowe. Lopinawir/rytonawir: może zmniejszać stężenie eltrombopagu – łączne podanie zmniejszało jego AUC0-∞ o ok. 17%. Wskazana ostrożność oraz monitorowanie liczby płytek przy rozpoczynaniu lub przerywaniu leczenia lopinawirem/rytonawirem. Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8: eltrombopag jest metabolizowany wieloma szlakami, m.in. przez CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3. Leki hamujące lub indukujące pojedynczy enzym prawdopodobnie nie wpływają istotnie na jego stężenie, natomiast działające na wiele enzymów mogą je zwiększać (np. fluwoksamina) lub zmniejszać (np. ryfampicyna). Skojarzenia w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej: w badaniach eltrombopag stosowano z kortykosteroidami, danazolem i (lub) azatiopryną, dożylnymi immunoglobulinami oraz immunoglobuliną anty-D; przy takich skojarzeniach należy monitorować liczbę płytek, aby nie przekroczyć zalecanego zakresu. Interakcje z pokarmem: posiłek o dużej zawartości wapnia (np. z produktami mlecznymi) istotnie zmniejsza AUC0-∞ i Cmax eltrombopagu, podczas gdy podanie 2 godziny przed lub 4 godziny po takim posiłku, bądź z pokarmami ubogimi w wapń (<50 mg wapnia), nie zmienia klinicznie istotnie jego ekspozycji. Dla tabletek 50 mg z bogatotłuszczowym śniadaniem mlecznym obserwowano spadek AUC0-∞ o 59% i Cmax o 65%, a dla proszku do zawiesiny 25 mg z posiłkiem bogatym w wapń – spadek AUC0-∞ o 75% i Cmax o 79%, przy czym podanie 2 godziny przed posiłkiem osłabiało ten efekt (AUC0-∞ o 20%, Cmax o 14%).

Do najpoważniejszych działań niepożądanych należą toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. W leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i ból pleców. W tym samym wskazaniu bardzo często obserwowano też zapalenie nosogardła, zakażenie górnych dróg oddechowych oraz kaszel (zwłaszcza u dzieci i młodzieży). U dzieci i młodzieży bardzo często występują ponadto ból brzucha oraz gorączka. Często w ITP notowano zakażenia: zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł. Ze strony krwi i układu chłonnego często: niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych. Zaburzenia metaboliczne często: hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi. Często ze strony psychiki: zaburzenia snu, depresja; ze strony układu nerwowego: parestezje, niedoczulica, senność, migrena; ze strony oka: zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku; a także ból ucha, zawroty głowy. Ze strony naczyń często: zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca. Często ze strony układu oddechowego: ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa. Ze strony przewodu pokarmowego często: owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów, wymioty, ból brzucha, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia. Ze strony wątroby często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby. Ze strony skóry często: wysypka, łysienie, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, wybroczyny. Często również bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowoszkieletowe, bóle kości. Ze strony nerek często: białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek. Ponadto często: krwotok miesiączkowy oraz zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi. Niezbyt często w ITP: zakażenie skóry; rak zgięcia esiczo-odbytniczego; ze strony krwi: anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenie liczby płytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny; nadwrażliwość; jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia; apatia, zmiany nastroju, płaczliwość; ze strony układu nerwowego: drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowy pochodzenia naczyniowego. Niezbyt często ze strony oka: zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badania ostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówki i spojówki. Niezbyt często ze strony serca: tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym; ze strony naczyń: zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie. Niezbyt często ze strony układu oddechowego: zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego. Niezbyt często ze strony przewodu pokarmowego: suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częste oddawanie stolca, wymioty krwawe, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej. Niezbyt często ze strony wątroby: cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby; ze strony skóry: pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry; a także osłabienie siły mięśniowej. Niezbyt często ze strony nerek: niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie wskaźnika białko-kreatynina w moczu. Niezbyt często również: uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia, podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie, uczucie obecności ciała obcego; w badaniach diagnostycznych: zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężenia białka całkowitego, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie pH moczu; oraz oparzenie słoneczne. W małopłytkowości w przebiegu zakażenia WZW C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę) do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki. W tej populacji często notowano m.in. nowotwór złośliwy wątroby; limfopenię; hiperglikemię, nieprawidłową utratę masy ciała; depresję, niepokój, zaburzenia snu; zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatię wątrobową, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje; zaćmę, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenie oczu, krwawienie do siatkówki; kołatanie serca; duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkową, produktywny kaszel; ze strony przewodu pokarmowego wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowoprzełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamie brzusznej, żylaki przełyku; ze strony wątroby hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby. Niezbyt często w tej populacji występowały m.in. zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby; krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej; mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnością nerek, bolesne oddawanie moczu; a także wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. W ciężkiej niedokrwistości aplastycznej najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów, były: ból głowy, zawroty głowy, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa, nudności, biegunka, ból brzucha, wzrost aktywności transaminaz, ból stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia, i gorączka. W tym wskazaniu często notowano ponadto neutropenię, zawał śledziony; nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemię, zwiększony apetyt; omdlenie; krwawienie z nosa; a z częstością nieznaną polekowe uszkodzenie wątroby oraz odbarwienie skóry, hiperpigmentację skóry. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe: w badaniach u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną obserwowano zakrzepicę żył głębokich (n=6), zatorowość płucną (n=6), ostry zawał mięśnia sercowego (n=2), zawał mózgu (n=2), zator (n=1). U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przygotowywanych do procedur inwazyjnych stwierdzano incydenty zakrzepowo-zatorowe w obrębie układu żyły wrotnej; u większości stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek >200 000/µl. W populacji z WZW C najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej. Dekompensacja czynności wątroby: pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. Dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Toksyczne działanie na wątrobę: obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy – zmiany te były w większości łagodne (stopnia 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby. W populacji WZW C u większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem / rybawiryną wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Inne obserwacje: po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. W leczeniu opornej SAA obserwowano wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych, w tym zmiany w chromosomie 7. W tym wskazaniu opisywano również rozpoznanie MDS w czasie leczenia eltrombopagiem oraz MDS lub AML.

Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet ciężarnych są ograniczone lub brak ich zupełnie; w badaniach na zwierzętach stwierdzono szkodliwy wpływ na reprodukcję, a potencjalne zagrożenie dla człowieka pozostaje nieznane. Niezalecany w okresie ciąży. Nie zaleca się także stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy eltrombopag lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; w badaniach na zwierzętach wykazano przenikanie do mleka, wobec czego nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego dziecka. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu/kontynuacji leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: nie obserwowano wpływu na płodność samców i samic szczurów przy ekspozycji zbliżonej do występującej u ludzi, jednak ryzyka u ludzi nie można wykluczyć.

Nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy ocenie zdolności do czynności wymagających osądu, sprawności ruchowej lub poznawczej należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych, w tym zawroty głowy i brak uwagi.

Wchłanianie: maksymalne stężenie w osoczu po podaniu doustnym po 2–6 godzinach. Bezwzględna biodostępność u ludzi nieustalona; na podstawie wydalania z moczem oraz metabolitów eliminowanych w kale ustalono, że wchłanianie po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg w postaci roztworu wynosi co najmniej 52%. Postać proszku do zawiesiny doustnej daje o 22% większe AUC(0-∞) w osoczu w porównaniu z postacią tabletek powlekanych. Jednoczesne podanie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy i innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak nabiał i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag. Dystrybucja: silne wiązanie z ludzkimi białkami osocza (>99,9%), przede wszystkim z albuminą. Substrat BCRP; nie jest substratem glikoproteiny P ani OATP1B1. Metabolizm: głównie na drodze rozszczepienia, utlenienia i sprzężenia z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radioizotopowym u ludzi niezmieniony eltrombopag stanowił około 64% AUC(0-∞) radioizotopu węgla w osoczu. Za metabolizm oksydacyjny odpowiadają CYP1A2 i CYP2C8; glukuronidację katalizują UGT1A1 i UGT1A3, natomiast za szlak metaboliczny prowadzący przez rozszczepienie cząsteczki odpowiadają prawdopodobnie bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego. Ok. 21% dawki może ulegać metabolizmowi oksydacyjnemu. Nie stwierdzono indukcji ani hamowania enzymów CYP. Eliminacja: wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany; główną drogą wydalania jest kał (59%), a w moczu znajdowane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmienionego eltrombopagu nie wykrywa się w moczu; z kałem wydalany jest w postaci niezmienionej ok. 20% dawki. Okres półtrwania w osoczu około 21–32 godzin. Interakcje o podłożu farmakokinetycznym: klinicznie istotne interakcje związane z glukuronidacją są mało prawdopodobne ze względu na niewielkie znaczenie poszczególnych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu. Inhibitor transporterów OATP1B1 i BCRP; w badaniu klinicznym zwiększał ekspozycję na rozuwastatynę, będącą substratem OATP1B1 i BCRP, w związku z czym zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50%. Chelatuje wielowartościowe kationy: żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Zaburzenia czynności nerek: po pojedynczej dawce 50 mg AUC(0-∞) było o 32–36% mniejsze przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach oraz o 60% mniejsze przy ciężkich, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, przy dużej zmienności i znaczącym nakładaniu się wartości ekspozycji między grupami. Wymagana ostrożność i ścisła kontrola. Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby: po pojedynczej dawce 50 mg AUC(0-∞) było o 41% większe przy łagodnych oraz o 80–93% większe przy umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Po podaniu wielokrotnym AUC(0-τ) było większe o ok. 111% przy łagodnych i o ok. 183% przy umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Nie należy stosować u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają nad zidentyfikowanym ryzykiem zakrzepicy żyły wrotnej. U pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Szczególne populacje: u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną pochodzenia wschodnioazjatyckiego AUC(0-τ) o ok. 49% większe niż u pacjentów pochodzenia niewschodnioazjatyckiego, a u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego o ok. 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras. Kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o ok. 23% większe AUC(0-τ) niż mężczyźni, a kobiety zakażone wirusem zapalenia wątroby typu C o ok. 41% większe niż mężczyźni. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) AUC(0-τ) o ok. 41% większe niż u pacjentów młodszych. U dzieci i młodzieży pozorny klirens (CL/F) wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała.