Emicizumab

Lek przeciwkrwotoczny, inny lek hemostatyczny działający ogólnie; kod ATC B02BX06. Humanizowane przeciwciało monoklonalne, zmodyfikowana immunoglobulina G4 (IgG4) o budowie bispecyficznego przeciwciała. Wiąże jednocześnie aktywowany czynnik IX i czynnik X, pełniąc rolę łącznika między nimi i odtwarzając czynność brakującego FVIIIa, niezbędnego dla skutecznej hemostazy. Nie wykazuje strukturalnego związku ani zgodności sekwencji z FVIII, dlatego nie wywołuje ani nie nasila powstawania bezpośrednich inhibitorów FVIII. Działanie farmakodynamiczne: skraca aPTT i zawyża aktywność FVIII ocenianą metodą chromogenną z użyciem ludzkich czynników krzepnięcia. Oba te markery nie odzwierciedlają rzeczywistego działania hemostatycznego in vivo (aPTT jest nadmiernie skrócony, a aktywność FVIII może być zawyżona), lecz względnie wskazują na prokoagulacyjne działanie substancji.

Rutynowa profilaktyka epizodów krwawienia w hemofilii A (wrodzonym niedoborze czynnika VIII): z inhibitorami czynnika VIII oraz bez inhibitorów czynnika VIII, gdy występuje postać ciężka (FVIII <1%) lub postać umiarkowana (FVIII ≥1% i ≤5%) z ciężkim fenotypem krwotocznym. Może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

Podawany wyłącznie podskórnie; wymaga zachowania aseptycznej techniki podania. Zalecane miejsca wstrzyknięć: brzuch, zewnętrzna górna część ramion oraz uda. Schemat dawkowania: dawka nasycająca 3 mg/kg mc. raz na tydzień przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie od 5. tygodnia dawka podtrzymująca. Dawka podtrzymująca do wyboru w jednym z trzech schematów: 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień, 3 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie lub 6 mg/kg mc. raz na cztery tygodnie. Schemat dawek nasycających jest taki sam niezależnie od wybranego schematu dawek podtrzymujących. Wybór schematu podtrzymującego zależy od preferencji lekarza i pacjenta/opiekuna, z uwzględnieniem najlepszego przestrzegania leczenia. Objętość do wstrzyknięcia oblicza się dzieląc całkowitą ilość emicizumabu (mg) przez stężenie w fiolce (mg/ml). Nie łączyć w jednej strzykawce roztworów o różnych stężeniach (30 mg/ml i 150 mg/ml). W jednym wstrzyknięciu nie podawać objętości przekraczającej 2 ml. Czas trwania i modyfikacje: przeznaczony do długotrwałej profilaktyki. Nie zaleca się dostosowywania dawki w trakcie leczenia. Pominięcie dawki: pominiętą dawkę przyjąć jak najszybciej, najpóźniej jeden dzień przed wyznaczonym terminem kolejnego wstrzyknięcia; następnie kontynuować według wcześniejszego harmonogramu, nie podając dwóch dawek tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej. Populacje szczególne: nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży; brak danych u pacjentów w wieku poniżej 1 roku. Nie ma konieczności dostosowania dawki w wieku ≥ 65 lat; brak danych u pacjentów w wieku powyżej 77 lat. Nie ma konieczności dostosowania dawki przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek lub wątroby. Ograniczone dane przy umiarkowanych zaburzeniach nerek lub wątroby; nie badano przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek i wątroby. Okres okołooperacyjny: bezpieczeństwo i skuteczność nie były formalnie oceniane w warunkach zabiegów chirurgicznych; w badaniach klinicznych konieczne zabiegi wykonywano bez przerywania profilaktyki emicizumabem. Rozpoczęcie leczenia oraz leki omijające: leczenie rozpoczyna się pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii i (lub) zaburzeń krzepnięcia. Stosowanie leków omijających (koncentratu aktywowanych czynników zespołu protrombiny [aPCC] oraz rekombinowanego aktywowanego ludzkiego czynnika VII [rFVIIa]) należy zakończyć dzień przed rozpoczęciem leczenia. Profilaktykę czynnikiem VIII (FVIII) można kontynuować przez pierwsze 7 dni leczenia. Samodzielne podawanie: po odpowiednim przeszkoleniu w technice wstrzyknięcia podskórnego pacjent lub opiekun może samodzielnie wykonywać wstrzyknięcia, jeśli lekarz uzna to za właściwe. Wstrzyknięcie w górną zewnętrzną część ramienia powinno być wykonywane przez opiekuna lub personel medyczny. Samodzielne podawanie nie jest zalecane u dzieci w wieku poniżej 7 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na emicizumab Ostrożnie: - wysokie ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej (TMA w wywiadzie osobniczym lub rodzinnym) - jednoczesne stosowanie leków będących czynnikami ryzyka rozwoju TMA (cyklosporyna, chinina, takrolimus) - jednoczesne podawanie aPCC w skumulowanej dawce >100 j./kg mc./dobę przez ≥24 h – ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej - jednoczesne podawanie aPCC w skumulowanej dawce >100 j./kg mc./dobę przez ≥24 h – ryzyko poważnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych - możliwość powstania neutralizujących przeciwciał z utratą skuteczności i nasileniem krwawień przebijających - interpretacja testów krzepnięcia opartych na drodze wewnątrzpochodnej z uwagi na ryzyko poważnych lub zagrażających życiu krwawień przy błędnej ocenie

Nie prowadzono właściwych badań interakcji emicizumabu. Dane kliniczne wskazują na interakcję emicizumabu z aPCC. Dane przedkliniczne sugerują ryzyko nadmiernej krzepliwości przy jednoczesnym stosowaniu rFVIIa lub FVIII. Emicizumab nasila potencjał prokoagulacyjny osocza, wskutek czego dawka rFVIIa lub FVIII konieczna do osiągnięcia hemostazy może być niższa niż bez profilaktyki emicizumabem. Zdarzenia zakrzepowe: w razie powikłania zakrzepowego rozważa się przerwanie podawania FVIIa lub FVIII oraz zaprzestanie profilaktyki emicizumabem, zależnie od wskazań klinicznych. Przy modyfikacji leczenia uwzględnia się okres półtrwania leków – przerwanie emicizumabu może nie dawać natychmiastowego efektu klinicznego. Pomocne bywa monitorowanie czynnika VIII metodą chromogenną podczas stosowania czynników krzepnięcia oraz testy w kierunku zakrzepicy. Leki przeciwfibrynolityczne: doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem układowych leków przeciwfibrynolitycznych z aPCC lub rFVIIa u chorych otrzymujących emicizumab jest ograniczone, jednak należy uwzględnić możliwość wystąpienia zdarzeń zakrzepowych przy takim skojarzeniu.

Najcięższe: mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) oraz zdarzenia zakrzepowe, w tym zakrzepica zatoki jamistej i zakrzepica żył powierzchownych współistniejąca z martwicą skóry. Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (19,4%), ból stawów (14,2%) i ból głowy (14,0%). Często: biegunka; pokrzywka; wysypka; ból mięśni; gorączka. Niezbyt często: mikroangiopatia zakrzepowa; zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych; zakrzepica zatoki jamistej; martwica skóry; obrzęk naczynioruchowy; nadwrażliwość; zmniejszenie odpowiedzi na zastosowane leczenie – utrata skuteczności objawiająca się zwiększeniem częstości krwawień przebijających przy zmniejszającym się stężeniu emicizumabu w związku z wystąpieniem przeciwciał neutralizujących. Mikroangiopatia zakrzepowa: w zbiorczych badaniach III fazy zdarzenia TMA zgłaszano u mniej niż 1% pacjentów (3/444) oraz u 9,7% pacjentów (3/31), którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę aPCC. Wszystkie 3 zdarzenia TMA wystąpiły, gdy podano przeciętnie skumulowaną ilość > 100 j./kg mc./dobę aPCC przez 24 godziny lub więcej. Występowały małopłytkowość, mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna i ostre uszkodzenie nerek, bez dużego niedoboru aktywności ADAMTS13. U jednego pacjenta wznowiono leczenie po ustąpieniu TMA bez nawrotu. Zdarzenia zakrzepowe: ciężkie zdarzenia zakrzepowe zgłaszano u mniej niż 1% pacjentów (2/444) oraz u 6,5% pacjentów (2/31), którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę aPCC. Oba wystąpiły przy podaniu przeciętnie skumulowanej ilości aPCC > 100 j./kg mc./dobę przez 24 godziny lub więcej. Po ustąpieniu zdarzenia u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez nawrotu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: wszystkie miały nasilenie łagodne do umiarkowanego, były nieciężkie, a 94,9% ustąpiło bez leczenia. Najczęstsze objawy to rumień (10,6%), ból (4,1%), świąd (2,9%) i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (2,7%). Immunogenność: rozwój przeciwciał neutralizujących przeciwko emicizumabowi powodujących zmniejszenie jego stężenia był niezbyt częsty. U jednego pacjenta po pięciu tygodniach leczenia wystąpiła utrata skuteczności objawiająca się krwawieniem przebijającym. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa był na ogół spójny u niemowląt, dzieci, młodzieży i dorosłych.

Brak badań klinicznych u kobiet ciężarnych oraz badań wpływu na reprodukcję u zwierząt. Nie wiadomo, czy emicizumab może uszkadzać płód ani czy wpływa na zdolność reprodukcyjną. Dopuszczalny w ciąży jedynie, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu, z uwzględnieniem faktu, że w ciąży i po porodzie ryzyko zakrzepicy wzrasta, a niektóre powikłania ciąży wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy emicizumab przenika do mleka kobiecego – nie prowadzono badań nad wpływem na laktację ani obecnością w mleku; ludzka IgG przenika do mleka kobiecego. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na reprodukcję; brak danych u ludzi, wpływ na płodność mężczyzn i kobiet nieznany.

Nie wywiera wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym okres półtrwania absorpcji wynosi 1,6 dnia. Bezwzględna biodostępność po podskórnym podaniu 1 mg/kg mc. mieści się w granicach 80,4–93,1% zależnie od miejsca wstrzyknięcia. Zbliżone parametry farmakokinetyczne po podaniu w brzuch, górną część ramienia i udo; miejsca podania zamienne. Stan stacjonarny: po wielokrotnym podskórnym podaniu 3 mg/kg mc. raz na tydzień przez pierwsze 4 tygodnie średnie najmniejsze stężenie w osoczu osiąga 52,6±13,6 µg/ml po 5. tygodniu. Ekspozycja (Cavg,ss) po wielokrotnych dawkach porównywalna dla schematów 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień, 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie i 6 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Liniowość: w zakresie dawek 0,3–6 mg/kg mc. farmakokinetyka proporcjonalna do dawki. Dystrybucja: po podaniu dożylnym 0,25 mg/kg mc. objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 106 ml/kg mc. (7,4 l u osoby 70 kg). Pozorna objętość dystrybucji (V/F) po podaniu podskórnym u pacjentów z hemofilią A wynosi 10,4 l. Metabolizm: nie był badany; przeciwciała IgG są głównie katabolizowane w mechanizmie proteolizy lizosomalnej, a następnie usuwane z organizmu lub ponownie wykorzystywane. Eliminacja: po podaniu dożylnym 0,25 mg/kg mc. całkowity klirens 3,26 ml/kg mc./dobę (0,228 l/dobę u osoby 70 kg), średni okres półtrwania w fazie końcowej 26,7 dnia. Po pojedynczym podskórnym wstrzyknięciu okres półtrwania eliminacji ok. 4–5 tygodni. Po wielokrotnych podskórnych wstrzyknięciach pozorny klirens 0,272 l/dobę, pozorny okres półtrwania eliminacji 26,8 dnia. Zaburzenia czynności nerek: łagodne zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę. Ograniczone dane przy umiarkowanych zaburzeniach (CLcr 30–59 ml/min) i brak danych przy ciężkich zaburzeniach; wpływ umiarkowanych i ciężkich zaburzeń nie może być określony. Jako przeciwciało monoklonalne usuwane na drodze katabolizmu, a nie wydzielania nerkowego, dlatego nie oczekuje się konieczności zmiany dawki w zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono specjalnych badań wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę. Analiza populacyjna objęła głównie pacjentów z prawidłową czynnością wątroby lub łagodnymi zaburzeniami; tylko u 6 pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności wątroby. Populacje szczególne: względna biodostępność zmniejsza się w starszym wieku, bez klinicznie istotnych różnic; rasa nie wpływa na farmakokinetykę – bez konieczności dostosowania dawki. U pacjentów z hipoalbuminemią i zbyt niską w stosunku do wieku masą ciała rzadsze dawkowanie daje mniejszą ekspozycję, choć symulacje wskazują na możliwą korzyść; nie byli oni jednak włączeni do badań klinicznych.