Empagliflozyna

Cukrzyca typu 2: u dorosłych i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2 łącznie z dietą i aktywnością fizyczną – w monoterapii, kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji, oraz w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Niewydolność serca: u dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek: u dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.

Droga podania: doustnie; tabletki mogą być przyjmowane jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego; połykane w całości i popijane wodą. Cukrzyca typu 2: dawka początkowa 10 mg raz na dobę, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy; u tolerujących dawkę 10 mg raz na dobę, z eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 i wymagających ściślejszej kontroli glikemii – zwiększenie do 25 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa 25 mg. Niewydolność serca: 10 mg raz na dobę. Przewlekła choroba nerek: 10 mg raz na dobę. Skojarzenie z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną: może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Pominięta dawka: przyjąć niezwłocznie po przypomnieniu; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia. Zaburzenia czynności nerek: ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów z obniżonym eGFR.

Bezwzględne przeciwwskazania: - cukrzyca typu 1 Ostrożnie: - u pacjentów z cukrzycą stosujących inhibitory SGLT2 zgłaszano rzadkie przypadki kwasicy ketonowej, w tym zagrażające życiu i śmiertelne; notowane również u osób bez cukrzycy - stany ze zwiększonym ryzykiem kwasicy ketonowej: mała rezerwa czynnościowa komórek beta (cukrzyca typu 2 z małym stężeniem peptydu C, LADA, zapalenie trzustki w wywiadzie), ograniczone przyjmowanie pożywienia lub ciężkie odwodnienie, zmniejszenie dawki insuliny, zwiększone zapotrzebowanie na insulinę wskutek ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu - hospitalizacja z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób (wymaga przerwania leczenia) - wcześniejszy epizod kwasicy ketonowej podczas stosowania inhibitora SGLT2 (nie zaleca się wznawiania, o ile nie usunięto innej wyraźnej przyczyny) - niewydolność nerek – nie zaleca się rozpoczynania leczenia poniżej określonej wartości eGFR - rozpoznana choroba układu krążenia, leczenie przeciwnadciśnieniowe z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub wiek 75 lat i więcej (ryzyko spadku ciśnienia krwi) - stany prowadzące do utraty płynów, np. choroba przewodu pokarmowego (monitorowanie nawodnienia i elektrolitów, rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia) - wiek 75 lat i więcej – większe zagrożenie zmniejszeniem objętości płynów - jednoczesne stosowanie leków mogących zmniejszać objętość płynów (leki moczopędne, inhibitory ACE) - powikłane zakażenie dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica moczopochodna (rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia) - martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) – rzadkie, ciężkie, zagrażające życiu; wymaga przerwania leczenia oraz pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii - wyraźne zwiększenie wartości hematokrytu (obserwować pod kątem choroby hematologicznej) - rzadko występująca dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Interakcje farmakodynamiczne: nasilenie działania moczopędnego diuretyków tiazydowych i pętlowych, ze wzrostem ryzyka odwodnienia i niedociśnienia. Insulina oraz substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, zwiększają ryzyko hipoglikemii; przy skojarzeniu może być konieczne zmniejszenie ich dawki. Wpływ na inne substancje: możliwe zwiększenie wydalania litu przez nerki i zmniejszenie jego stężenia we krwi. Po rozpoczęciu leczenia i po zmianach dawki wskazane częstsze oznaczanie litemii oraz monitorowanie przez lekarza przepisującego lit. Metabolizm i transportery: główny szlak metabolizmu to sprzęganie z kwasem glukuronowym przez UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Substrat nerkowych transporterów wychwytu OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 (nie OAT1 ani OCT2) oraz glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Induktory UGT: nie zaleca się jednoczesnego stosowania induktorów UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności; przy konieczności takiego skojarzenia należy monitorować glikemię. Wpływu indukcji UGT (np. ryfampicyną, fenytoiną) nie badano. Interakcje bez znaczenia klinicznego: probenecyd (inhibitor UGT i OAT3) zwiększał Cmax empagliflozyny o 26% i AUC o 53% – bez znaczenia klinicznego; gemfibrozyl (inhibitor OAT3 i OATP1B1/1B3) zwiększał Cmax o 15% i AUC o 59%; ryfampicyna (zahamowanie OATP1B1/1B) zwiększała Cmax o 75% i AUC o 35%. Werapamil, inhibitor P-gp, nie wpływał istotnie na ekspozycję na empagliflozynę. Na farmakokinetykę empagliflozyny nie wpływa jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu. Empagliflozyna jako sprawca interakcji – mało prawdopodobne: nie hamuje, nie inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450, nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7, przez co interakcje z substratami tych enzymów są bardzo mało prawdopodobne. W dawkach leczniczych nie hamuje P-gp; podawanie digoksyny (substratu P-gp) zwiększało jej AUC o 6% i Cmax o 14% – bez znaczenia klinicznego. Nie hamuje nerkowych transporterów wychwytu OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 przy istotnych klinicznie stężeniach. Brak klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych.

Bardzo często: hipoglikemia (przy skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną); częstość zależy od leczenia podstawowego – w monoterapii, w skojarzeniu z metforminą, z pioglitazonem, z linagliptyną i metforminą oraz jako terapia dodana była podobna do placebo. Zwiększoną częstość obserwowano przy skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika oraz z insuliną podstawową lub MDI z metforminą lub bez niej. Ciężkiej hipoglikemii (zdarzeń wymagających interwencji) nie obserwowano częściej niż po placebo w monoterapii, w skojarzeniu z metforminą, z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, z pioglitazonem, z linagliptyną i metforminą ani jako terapia dodana; zwiększenie częstości pojawiało się przy skojarzeniu z insuliną podstawową lub insuliną MDI. Bardzo często również: zmniejszenie objętości płynów. Często: kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi oraz inne zakażenia narządów płciowych – częstsze u leczonych empagliflozyną niż po placebo, częściej u kobiet; zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane; zgłaszano stulejkę/nabytą stulejkę towarzyszącą infekcjom narządów płciowych, niekiedy wymagającą obrzezania. Często także: zakażenia dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica moczopochodna; częstsze u pacjentów z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie; częstsze u kobiet niż po placebo, bez takiej różnicy u mężczyzn. Ponadto: pragnienie; zaparcie; świąd (uogólniony) i wysypka; zwiększone oddawanie moczu; zwiększenie stężenia lipidów w surowicy. Zwiększone oddawanie moczu (częstomocz, wielomocz, oddawanie moczu w nocy) miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Zwiększenie dotyczyło cholesterolu całkowitego, HDL, LDL oraz trójglicerydów. Niezbyt często: cukrzycowa kwasica ketonowa; pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy; dyzuria; zwiększenie stężenia kreatyniny/zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej oraz zwiększenie hematokrytu. Początkowe zwiększenie stężenia kreatyniny i obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej zwykle ustępowały w trakcie ciągłego leczenia lub były odwracalne po jego zakończeniu; obserwowano początkowy spadek eGFR (średnio 3 ml/min/1,73 m2), który następnie utrzymywał się w czasie leczenia i powracał do wartości początkowej po jego zakończeniu, co sugeruje udział ostrych zmian hemodynamicznych. Rzadko: martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera); cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Zmniejszenie objętości płynów obejmuje spadek ciśnienia krwi, spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemię, hipotonię ortostatyczną oraz omdlenie. Częstość ta była zwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo. Dzieci i młodzież: u dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 najczęstszym działaniem niepożądanym była hipoglikemia, z większymi odsetkami przy empagliflozynie niż po placebo; żadne z tych zdarzeń nie było ciężkie ani nie wymagało interwencji, a ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny jak u dorosłych z cukrzycą typu 2.

Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, bez bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy. Badania na zwierzętach wykazały jednak niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy. Zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: brak danych o przenikaniu empagliflozyny do mleka ludzkiego. Na podstawie danych toksykologicznych u zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność: nie przeprowadzono badań wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się ostrożność w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie, maksymalne stężenie w osoczu przy medianie t max 1,5 godziny po podaniu dawki; następnie stężenie w osoczu maleje dwufazowo, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową. Ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta w sposób zależny od dawki; parametry po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu. Posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny: nieznaczne zmniejszenie ekspozycji – AUC o ok. 16%, C max o ok. 37% w porównaniu z przyjęciem na czczo, bez znaczenia klinicznego; może być przyjmowana z posiłkiem lub niezależnie od niego. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 73,8 l. Przenikanie do erytrocytów ok. 37%, wiązanie z białkami osocza ok. 86%. Metabolizm: w osoczu nie wykryto głównych metabolitów, najpowszechniejsze to trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid); ekspozycja na każdy z metabolitów <10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem. Głównym szlakiem metabolizmu jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9. Eliminacja: pozorny końcowy okres półtrwania ok. 12,4 godziny, pozorny klirens po podaniu doustnym 10,6 l/godz. Stan stacjonarny osiągany po piątej dawce przy podawaniu raz na dobę; akumulacja w odniesieniu do AUC sięga maksymalnie 22%. Po podaniu znakowanej dawki ok. 96% wydalane z kałem (41%) lub moczem (54%); większość odzyskana z kału to niezmieniony lek macierzysty, a ok. połowa dawki z moczu to niezmieniony lek macierzysty. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (eGFR <30 – <90 ml/min/1,73 m2) oraz z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek AUC zwiększone odpowiednio o ok. 18%, 20%, 66% i 48% względem prawidłowej czynności nerek. Pozorny klirens po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się eGFR, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wg Childa-Pugha AUC zwiększone odpowiednio o ok. 23%, 47% i 75%, a C max odpowiednio o 4%, 23% i 48% względem prawidłowej czynności wątroby. Inne populacje: BMI nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę; płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu; wiek nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę. AUC o ok. 13,5% większe u pacjentów rasy azjatyckiej z BMI 25 kg/m2 niż u pacjentów innych ras o tym samym BMI. Dzieci i młodzież: w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2 właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych.