Enfortumab wedotyna

Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne; kod ATC: L01FX13. Koniugat przeciwciało-lek (ADC): enfortumab wedotyny ukierunkowany na nektynę-4, białko adhezyjne obecne na powierzchni komórek raka urotelialnego. Budowa: w pełni ludzkie przeciwciało IgG1 kappa sprzężone z niszczącym mikrotubule MMAE za pośrednictwem rozszczepialnego przez proteazę łącznika maleimidokaproilo walino-cytrulinowego. Mechanizm: wiązanie ADC do komórek z ekspresją nektyny-4, internalizacja kompleksu ADC-nektyna-4 i uwolnienie MMAE przez rozszczepienie proteolityczne. Następnie uwolniona MMAE rozrywa sieć mikrotubul, powodując zatrzymanie cyklu komórkowego, apoptozę oraz immunogenną śmierć komórki. Ponadto MMAE uwalniana z komórek docelowych może dyfundować do pobliskich komórek o niewielkiej ekspresji nektyny-4, wywołując cytotoksyczną śmierć komórki. Skojarzenie z inhibitorami PD-1: zwiększona aktywność przeciwnowotworowa spójna z komplementarnymi mechanizmami – cytotoksycznością komórkową indukowaną przez MMAE, indukcją immunogennej śmierci komórki oraz wzmożeniem aktywności układu odpornościowego poprzez hamowanie PD-1. Elektrofizjologia serca: w dawce 1,25 mg/kg mc. enfortumab wedotyny nie wydłużał średniego odstępu QTc w klinicznie istotnym zakresie u pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym.

Rak pęcherza moczowego naciekający warstwę mięśniową: w skojarzeniu z pembrolizumabem jako leczenie neoadjuwantowe, a następnie kontynuacja jako leczenie adjuwantowe po radykalnej cystektomii, u dorosłych z resekcyjnym rakiem pęcherza moczowego naciekającym warstwę mięśniową, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na cisplatynie. Nieresekcyjny lub przerzutowy rak urotelialny: w skojarzeniu z pembrolizumabem w pierwszej linii leczenia raka urotelialnego nieresekcyjnego lub z przerzutami u dorosłych, którzy kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak urotelialny: w monoterapii u dorosłych, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny oraz inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 lub inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki 1.

Podawany dożylnie; wlew trwa 30 minut, niedopuszczalne podanie we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Dawka standardowa: 1,25 mg/kg mc. (maksymalnie 125 mg u pacjentów o masie ciała ≥100 kg). W skojarzeniu z pembrolizumabem – rak pęcherza moczowego naciekający warstwę mięśniową (MIBC), leczenie neoadjuwantowe i adjuwantowe: 1,25 mg/kg mc. w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu; u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną – neoadjuwantowo 3 cykle lub do progresji uniemożliwiającej radykalną cystektomię z zamiarem wyleczenia albo do niemożliwej do zaakceptowania toksyczności; adjuwantowo 6 cykli lub do nawrotu choroby albo niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Nieresekcyjny lub przerzutowy rak urotelialny: 1,25 mg/kg mc. w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu, do progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Gdy oba leki podaje się tego samego dnia, pembrolizumab po enfortumabie wedotyny. W monoterapii – rak urotelialny miejscowo zaawansowany lub przerzutowy: 1,25 mg/kg mc. w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, do progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Redukcja dawki przy działaniach niepożądanych: dawka początkowa 1,25 mg/kg mc. do 125 mg; pierwsze zmniejszenie 1,0 mg/kg mc. do 100 mg; drugie 0,75 mg/kg mc. do 75 mg; trzecie 0,5 mg/kg mc. do 50 mg. Modyfikacje dawki wg toksyczności – reakcje skórne: przy podejrzeniu zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) lub martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN) lub zmian pęcherzowych natychmiast wstrzymać podawanie i objąć opieką specjalistyczną; przy potwierdzonym SJS lub TEN, stopniu 4. lub nawracającym stopniu 3. zakończyć leczenie; przy pogorszeniu stopnia 2., stopniu 2. z gorączką lub stopniu 3. wstrzymać do uzyskania stopnia ≤1., rozważyć opiekę specjalistyczną i wznowić w tej samej dawce lub zmniejszyć o jeden stopień. Hiperglikemia: przy glikemii >13,9 mmol/l (>250 mg/dl) wstrzymać podawanie do zmniejszenia stężenia glukozy do ≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl), następnie wznowić w tej samej dawce. Nieinfekcyjne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc (ILD): stopień 2. – wstrzymać do uzyskania stopnia ≤1., następnie wznowić w tej samej dawce lub zmniejszyć o jeden stopień; stopień ≥3. – zakończyć leczenie. Neuropatia obwodowa: stopień 2. – wstrzymać do uzyskania stopnia ≤1., przy pierwszym wystąpieniu wznowić w tej samej dawce, przy nawrocie wznowić w dawce zmniejszonej o jeden stopień; stopień ≥3. – zakończyć leczenie. Grupy szczególne: u pacjentów w wieku ≥65 lat nie ma konieczności dostosowania dawki. Nie ma konieczności dostosowania dawki w łagodnych (CrCL >60–90 ml/min), umiarkowanych (CrCL 30–60 ml/min) ani ciężkich (CrCL 15– zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby zwiększają ogólnoustrojową ekspozycję na MMAE, dlatego konieczne ścisłe monitorowanie działań niepożądanych; z uwagi na ograniczone dane u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie można podać konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami oraz MIBC.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ryzyko reakcji skórnych wynikających z wiązania enfortumabu wedotyny z nektyną-4 w skórze - ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka ze skutkiem śmiertelnym, głównie w pierwszym cyklu - nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD o ciężkim nasileniu, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu - hiperglikemia i cukrzycowa kwasica ketonowa, w tym zgony, u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie lub bez niej - wcześniej istniejąca hiperglikemia lub BMI ≥30 kg/m2 zwiększające ryzyko hiperglikemii - ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zapalenie płuc, w tym przypadki śmiertelne - neuropatia obwodowa, głównie czuciowa, w tym reakcje stopnia ≥3 - zaburzenia oka, głównie zespół suchego oka - uszkodzenie skóry i tkanek miękkich w razie wynaczynienia w miejscu podania - toksyczne działanie na zarodek lub płód - większa częstość reakcji skórnych oraz nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD przy skojarzeniu z pembrolizumabem niż w monoterapii

Nie prowadzono formalnych badań interakcji. Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A i P-gp (ketokonazol) zwiększa Cmax i w niewielkim stopniu AUC niesprzężonej MMAE, bez zmiany ekspozycji na ADC; z tego względu przy skojarzeniu z inhibitorami CYP3A4 wymagana ostrożność. Pacjentów otrzymujących równocześnie silne inhibitory CYP3A4 (m.in. boceprewir, klarytromycyna, kobicystat, indinawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, posakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol) należy ściśle monitorować pod kątem toksyczności. Silne induktory CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec zwyczajny) mogą w umiarkowanym stopniu zmniejszać ekspozycję na niesprzężoną MMAE. Nie oczekuje się natomiast klinicznie istotnego wpływu na substraty CYP3A4 (np. midazolam) – MMAE nie zmienia ich AUC.

Bardzo często: niedokrwistość; hiperglikemia, zmniejszony apetyt; neuropatia obwodowa czuciowa, zaburzenia smaku; zespół suchego oka; biegunka, wymioty, nudności; łysienie, świąd, wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, suchość skóry; zmęczenie; zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszona masa ciała. W skojarzeniu z pembrolizumabem dodatkowo niedoczynność tarczycy. Często: posocznica, zapalenie płuc; trombocytopenia; neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa, parestezja, niedoczulica, zaburzenia chodu, osłabienie mięśni (w skojarzeniu z pembrolizumabem także neurotoksyczność); nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD; ze zmian skórnych m.in. wykwit polekowy, złuszczanie skóry, zapalenie spojówek, dermatoza pęcherzowa, powstawanie pęcherzy, zapalenie jamy ustnej, zespół erytrodystezji dłoniowo podeszwowej, wyprysk, rumień, wysypka rumieniowata, wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka pęcherzykowa (w skojarzeniu z pembrolizumabem także zapalenie skóry); wynaczynienie w miejscu wlewu; reakcje związane z wlewem. W skojarzeniu z pembrolizumabem także lipaza podwyższona. Niezbyt często: ze strony układu nerwowego polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia, neurotoksyczność, dysfunkcja ruchowa, zaburzenia czucia, atrofia mięśni, neuralgia, porażenie nerwu strzałkowego, utrata czucia, uczucie pieczenia skóry, uczucie pieczenia (w skojarzeniu z pembrolizumabem m.in. dyzestezja, polineuropatia, miastenia rzekomoporaźna); ze zmian skórnych uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, wysypka złuszczająca, pemfigoid, wysypka plamisto pęcherzykowa, zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wyprzenie, podrażnienie skóry, wyprysk zastoinowy, pęcherz z krwią; w skojarzeniu z pembrolizumabem zapalenie mięśni. Częstość nieznana (dane po wprowadzeniu do obrotu): neutropenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszona liczba neutrofili; cukrzycowa kwasica ketonowa; ciężkie reakcje skórne, w tym martwica toksyczno-rozpływna naskórka, przebarwienia skóry, odbarwienie skóry, zaburzenia pigmentacji, zespół Stevensa-Johnsona, martwica naskórka, związane z lekiem symetryczne wyprzenie i wykwity zgięciowe. Reakcje skórne należą do istotnych działań: w skojarzeniu z pembrolizumabem wystąpiły u 89% pacjentów, a większość obejmowała wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę plamistą, wysypkę i wysypkę grudkową. Ciężkie reakcje skórne (stopnia 3. lub 4.) wystąpiły u 19% pacjentów (stopień 3.: 17%, stopień 4.: 2%); u jednego pacjenta wystąpił śmiertelny przypadek toksycznej nekrolizy naskórka. Mediana czasu do wystąpienia ciężkich reakcji skórnych wyniosła 1,6 miesiąca. W monoterapii reakcje skórne wystąpiły u 57% pacjentów, przy czym reakcje o ciężkim nasileniu (stopień 3. lub 4.) wystąpiły u 14% pacjentów i najczęściej obejmowały wysypkę plamisto-grudkową, zapalenie jamy ustnej, wysypkę rumieniowatą, wysypkę lub wykwit polekowy. Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD: w skojarzeniu z pembrolizumabem wystąpiło u 9,4% pacjentów, w tym ciężkie (stopnia 3. lub 4.) u 20 pacjentów (stopnia 3.: 2,3%, stopnia 4.: 0,4%); u trzech pacjentów zakończyło się zgonem. W monoterapii wystąpiło u 3,3% pacjentów, a mniej niż 1% doświadczyło postaci ciężkiej (stopień 3.: 0,5%, stopień 4.: 0,3%), bez zgonów z tego powodu. Hiperglikemia (w monoterapii, definiowana jako stężenie glukozy we krwi >13,9 mmol/l) wystąpiła u 17% pacjentów; ciężkie zdarzenia u 2,5% pacjentów, postać ciężka (stopnia 3. lub 4.) u 7%, a u 0,3% nastąpił zgon – u jednego z powodu hiperglikemii, u drugiego cukrzycowej kwasicy ketonowej. Częstość hiperglikemii stopnia 3.–4. systematycznie rosła u pacjentów z wyższym wskaźnikiem masy ciała i większym wyjściowym stężeniem HbA1c. Neuropatia obwodowa (w monoterapii) wystąpiła u 53% pacjentów; u pięciu procent postać ciężka (stopień 3. lub 4.), w tym zdarzenia czuciowe i ruchowe. Mediana czasu do wystąpienia neuropatii stopnia ≥2. wynosiła 5 miesięcy. Zaburzenia oka: zespół suchego oka wystąpił u 30% pacjentów w monoterapii, przy czym postać ciężka (stopnia 3.) jedynie u 3 pacjentów (0,4%). Immunogenność: z uwagi na ograniczoną liczbę pacjentów z potwierdzoną obecnością przeciwciał przeciwlekowych nie można wyciągnąć wniosków dotyczących ich możliwego wpływu na skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę.

Nie zalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji; na podstawie badań na zwierzętach można podejrzewać uszkodzenie płodu przy podaniu kobiecie ciężarnej. W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego u samic szczurów dożylne podanie enfortumabu wedotyny zmniejszało liczbę żywych płodów i wielkość miotu oraz zwiększało częstość wczesnych resorpcji. Kobiety w wieku rozrodczym: test ciążowy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia; skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni: zaleca się niespłodzenie dziecka w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące od podania ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy enfortumab wedotyny przenika do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Karmienie piersią należy przerwać w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy od podania ostatniej dawki. Płodność: u szczurów wielokrotne podanie wywoływało toksyczne działanie na jądra i może zmieniać płodność samców; MMAE wykazuje właściwości aneugeniczne. Zaleca się, by mężczyźni oddali próbki nasienia do zamrożenia i przechowania przed rozpoczęciem leczenia. Brak danych o wpływie na płodność u ludzi.

Bez wpływu lub o znikomym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji ADC w stanie stacjonarnym ok. 12,8 l po podaniu w dawce 1,25 mg/kg mc. Niesprzężona MMAE – wiązanie z białkami osocza ludzkiego in vitro 68–82%; nie wypiera leków silnie wiążących się z białkami ani nie jest przez nie wypierana. Substrat glikoproteiny P. Metabolizm: tylko niewielka część niesprzężonej MMAE uwalnianej z enfortumabu wedotyny ulega metabolizmowi, głównie na drodze utleniania przez CYP3A4. Eliminacja: średni klirens ADC ok. 0,11 l/h, niesprzężonej MMAE ok. 2,11 l/h. Okres półtrwania ADC w fazie eliminacji ok. 3,6 dnia. Eliminacja niesprzężonej MMAE jest ograniczona szybkością uwalniania z enfortumabu wedotyny; okres półtrwania ok. 2,6 dnia. Wydalanie: niesprzężona MMAE wydala się głównie z kałem, w mniejszym stopniu z moczem. Dla innego ADC zawierającego MMAE ok. 24% podanej dawki odzyskano w kale i moczu w postaci niezmienionej w ciągu 1 tygodnia, w większości z kałem (72%). Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetykę oceniano po podaniu w dawce 1,25 mg/kg mc. u pacjentów z łagodnymi (CrCL >60–90 ml/min), umiarkowanymi (CrCL 30–60 ml/min) i ciężkimi (CrCL 15–<30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach obserwowano odpowiednio 37% i 16% wzrost średniego stężenia niesprzężonej MMAE względem prawidłowej czynności wątroby. Wpływ umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń (bilirubina całkowita >1,5 × GGN i dowolna AST) albo przeszczepienia wątroby na farmakokinetykę ADC lub niesprzężonej MMAE nie jest znany. Populacje szczególne: wiek (zakres 24–90 lat) nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę. Rasa ani płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę. Interakcje metaboliczne (modelowanie PBPK): jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A) zwiększa Cmax niesprzężonej MMAE i w niewielkim stopniu AUC, bez zmiany ekspozycji na ADC. Ryfampicyna (induktor P-gp i silny induktor CYP3A) zmniejsza Cmax niesprzężonej MMAE i w niewielkim stopniu AUC, bez zmiany ekspozycji na ADC. Nie przewiduje się wpływu na ekspozycję na midazolam (czuły substrat CYP3A). In vitro niesprzężona MMAE hamuje CYP3A4/5, ale nie wpływa na inne izoformy CYP450; nie indukowała głównych enzymów CYP450 w ludzkich hepatocytach. Transportery: niesprzężona MMAE jest substratem, ale nie inhibitorem P-gp. Nie jest substratem BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ani OAT1/OAT3. W stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje BSEP, P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ani OATP1B3.