Enfuwirtyd

Inhibitor fuzji, hamujący wnikanie HIV do komórek przez wiązanie z podjednostką gp41 glikoproteiny otoczki wirusa i blokowanie fuzji błon wirusowej i komórkowej. Syntetyczny 36-aminokwasowy peptyd blokujący fuzję i wnikanie HIV. Hamuje strukturalne przekształcenie gp41 HIV-1 przez swoiste, pozakomórkowe wiązanie tego białka wirusowego; w rezultacie blokuje fuzję błon komórkowych wirusa i komórki docelowej, zapobiegając wniknięciu wirusowego RNA do komórki docelowej. Działa zewnątrzkomórkowo – nie wymaga aktywacji wewnątrzkomórkowej, co wraz z odmiennym mechanizmem działania rzadziej prowadzi do oporności krzyżowej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dzięki nowemu punktowi uchwytu w procesie replikacji wirusa in vitro jest równie aktywny przeciw dzikim laboratoryjnym i klinicznym szczepom wirusa, jak i przeciw opornym na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy oraz inhibitory proteazy.

Zakażenie HIV-1 – w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, u pacjentów, u których dotychczasowe leczenie zawierające co najmniej jeden lek z grup: inhibitorów proteazy, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy zakończyło się niepowodzeniem lub wiązało się z nietolerancją wcześniej stosowanych schematów.

Droga podania: wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Miejsce wstrzyknięcia: górna część ramienia, przednia powierzchnia uda lub brzuch. Dorośli i młodzież w wieku ≥16 lat: 90 mg dwa razy na dobę, wstrzykiwane podskórnie. Dzieci w wieku ≥6 lat i młodzież: doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone. Dawkowanie stosowane w badaniach klinicznych, 2 razy na dobę (przy stężeniu 90 mg enfuwirtydu w ml): 11,0–15,5 kg – 27 mg (0,3 ml); 15,6–20,0 kg – 36 mg (0,4 ml); 20,1–24,5 kg – 45 mg (0,5 ml); 24,6–29,0 kg – 54 mg (0,6 ml); 29,1–33,5 kg – 63 mg (0,7 ml); 33,6–38,0 kg – 72 mg (0,8 ml); 38,1–42,5 kg – 81 mg (0,9 ml); ≥42,6 kg – 90 mg (1,0 ml). Niezalecany u dzieci w wieku poniżej 6 lat z powodu niedostatecznej ilości danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Pominięcie dawki: należy przyjąć dawkę tak szybko, jak to możliwe; jeżeli jednak do przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Podeszły wiek: brak doświadczenia dotyczącego stosowania u pacjentów w wieku >65 lat. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowania dawkowania, w tym u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby: brak danych pozwalających na ustalenie zalecanego dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na enfuwirtyd Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby oraz umiarkowane do ciężkiego zaburzenia czynności nerek i pacjenci dializowani - współistniejące choroby wątroby, w tym przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i C ze zwiększonym ryzykiem dekompensacji jej czynności - wcześniejsze ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości na enfuwirtyd, które mogą nawracać po ponownym podaniu i wykluczają wznowienie leczenia - obserwowany w badaniach klinicznych zwiększony odsetek niektórych zakażeń bakteryjnych, zwłaszcza zapalenia płuc, którego jednak późniejsze dane epidemiologiczne nie potwierdziły - ciężki niedobór immunologiczny z ryzykiem zespołu reaktywacji immunologicznej we wczesnym okresie terapii skojarzonej - zaawansowana choroba wywołana przez HIV lub długotrwałe skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, z ryzykiem martwicy kości

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie z udziałem osób dorosłych. Jako peptyd enfuwirtyd jest metabolizowany na drodze hydrolizy i nie hamuje izoenzymów cytochromu P450. Nie należy oczekiwać znaczących interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez enzymy cytochromu CYP450. Wpływ na metabolizm innych substancji: w dawce 90 mg dwa razy na dobę nie hamuje metabolizmu substratów CYP3A4 (dapson), CYP2D6 (debryzochina), CYP1A2 (kofeina), CYP2C19 (mefenytoina) ani CYP2E1 (chlorzoksazon). Wpływ innych substancji na metabolizm enfuwirtydu: jednoczesne podanie rytonawiru (silnego inhibitora CYP3A4), sakwinawiru w skojarzeniu z dawką przypominającą rytonawiru lub ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) nie powoduje klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki enfuwirtydu.

Najczęściej występują reakcje w miejscu wstrzyknięcia – były najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym i wystąpiły u 98% pacjentów; obejmują ból, rumień, stwardnienie, guzki i torbiele, świąd oraz wybroczyny. Zdecydowana większość wystąpiła w ciągu pierwszego tygodnia podawania i polegała na wystąpieniu bólu o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego lub dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia bez ograniczenia normalnej aktywności. Nasilenie bólu i dyskomfort nie zwiększały się w czasie trwania leczenia, a objawy przedmiotowe i podmiotowe utrzymywały się zazwyczaj przez 7 dni lub krócej. U 1,5% pacjentów wystąpiły zakażenia w miejscu wstrzyknięcia, w tym ropnie i zapalenie tkanki łącznej. Podobnie jak peptyd, enfuwirtyd może powodować amyloidozę skóry w miejscu wstrzyknięcia. Bardzo często: neuropatia obwodowa; zmniejszenie masy ciała. Ponadto do najczęściej zgłaszanych działań należały reakcje w miejscu wstrzyknięcia, biegunka i nudności. Często – zakażenia: zapalenie zatok obocznych nosa, brodawczaki skóry, grypa, zapalenie płuc, zakażenie ucha, przy czym znaczące statystycznie zwiększenie obserwowano w przypadku zapalenia płuc i uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych. Krew i układ chłonny: limfadenopatia. Metabolizm i odżywianie: zmniejszenie łaknienia, anoreksja, hipertriglicerydemia, zwiększone stężenie triglicerydów we krwi, cukrzyca. Zaburzenia psychiczne: niepokój, koszmary nocne, rozdrażnienie. Układ nerwowy: hipoestezja, zaburzenia uwagi, drżenie. Oko: zapalenie spojówek; ucho i błędnik: zawroty głowy. Układ oddechowy: przekrwienie błony śluzowej nosa. Przewód pokarmowy: zapalenie trzustki, refluks żołądkowo-przełykowy. Skóra: suchość skóry, wyprysk łojotokowy, rumień, trądzik. Układ mięśniowo-szkieletowy: bóle mięśni. Nerki i drogi moczowe: kamica nerkowa, krwiomocz. Zaburzenia ogólne: objawy grypopodobne, osłabienie. Odnotowano niewielką liczbę reakcji nadwrażliwości związanych z enfuwirtydem i nawrót tej reakcji w kilku przypadkach po ponownym podaniu leku. W badaniach laboratoryjnych eozynofilia (większa od górnej granicy normy wynoszącej 0,7 x 109/l) występowała częściej u pacjentów leczonych enfuwirtydem. U pacjentów z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwwirusowej wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Opisywano też przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu; częstość występowania tych przypadków jest nieznana.

Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na rozwój płodu. Stosowanie w ciąży uzasadnione jedynie wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – nie ustalono, czy enfuwirtyd przenika do mleka kobiecego. Kobiety zakażone HIV nie powinny karmić piersią – dla uniknięcia przeniesienia wirusa oraz innych możliwych działań niepożądanych u karmionego dziecka.

Nie prowadzono badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Brak dowodów, aby enfuwirtyd zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jednak należy uwzględnić profil działań niepożądanych substancji.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym całkowita biodostępność wynosi ok. 84%. Całkowita biodostępność po podskórnym podaniu 90 mg w brzuch wynosiła 84,3 ± 15,5%. Wchłanianie podskórne jest proporcjonalne do dawki w przedziale od 45 do 180 mg; wchłanianie dawki 90 mg jest porównywalne po wstrzyknięciu w brzuch, udo lub ramię. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym 90 mg wynosiła 5,5 ± 1,1 l; wiązanie z białkami osocza wynosi 92%. Wiąże się głównie z albuminami, a w mniejszym stopniu z kwaśną glikoproteiną α-1. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym u zakażonych HIV było nieistotne. Metabolizm: jako peptyd ulega hydrolizie. Oczekuje się rozkładu do składowych aminokwasów, następnie ich ponownego wykorzystania w puli organizmu. Nie jest inhibitorem enzymów układu cytochromu CYP450. W badaniach in vitro na ludzkich mikrosomach i hepatocytach hydroliza grupy amidowej C-końcowej fenyloalaniny prowadziła do powstania deaminowanego metabolitu, którego tworzenie jest niezależne od NADPH. Metabolit ten jest wykrywany w surowicy, a jego AUC wynosi od 2,4 do 15% AUC enfuwirtydu. Eliminacja: po podaniu dożylnym 90 mg klirens wynosił 1,4 ± 0,28 l/h, a okres półtrwania 3,2 ± 0,42 h; po podaniu podskórnym 90 mg okres półtrwania wynosi 3,8 ± 0,6 h. Badań określających drogi eliminacji u ludzi nie przeprowadzono. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek klirens nie ulega klinicznie istotnej zmianie. W ciężkiej lub schyłkowej niewydolności nerek AUC wzrastało średnio o 43–62% w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Hemodializa nie zmieniała znacząco klirensu; usuwano wówczas mniej niż 13% dawki. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyki nie badano u chorych z zaburzeniem czynności wątroby. Płeć i masa ciała: klirens u kobiet jest o 20% mniejszy niż u mężczyzn niezależnie od masy ciała oraz zwiększa się wraz z masą ciała niezależnie od płci (o 20% większy u osoby 100 kg, o 20% mniejszy u osoby 40 kg względem pacjenta 70 kg); różnice te nie mają znaczenia klinicznego i dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież: dawka 2 mg/kg mc. 2 razy na dobę (do maksymalnie 90 mg 2 razy na dobę) prowadziła do stężeń podobnych do występujących u dorosłych stosujących 90 mg dwa razy na dobę.