Enkorafenib

Grupa: lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinaz białkowych; kod ATC L01EC03. Enkorafenib jest silnym i wysoce selektywnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy RAF konkurującym z ATP. IC50 wobec enzymów BRAF V600E, BRAF i CRAF wynosi odpowiednio 0,35, 0,47 i 0,30 nM. Okres półtrwania dysocjacji przekracza 30 godzin, co zapewnia wydłużone zahamowanie aktywności pERK. Mechanizm szlaku: powoduje supresję szlaku RAF/MEK/ERK w komórkach nowotworowych z ekspresją kilku zmutowanych form kinazy BRAF (V600E, D i K). Hamuje rozwój komórek czerniaka z mutacją BRAF V600E, D i K oraz komórek raka jelita grubego z mutacją BRAF V600E in vitro i in vivo. Nie hamuje szlaku sygnałowego RAF/MEK/ERK w komórkach z ekspresją BRAF typu dzikiego. Skojarzenie z binimetynibem: enkorafenib i binimetynib (inhibitor MEK) hamują szlak MAPK, zapewniając silniejsze działanie przeciwnowotworowe w porównaniu z monoterapią każdym z leków. Skojarzenie z cetuksymabem (rak jelita grubego z mutacją BRAF): jednym z głównych mechanizmów oporności na inhibitory RAF jest ponowna aktywacja EGFR z pominięciem przekazywania sygnału przez BRAF. Skojarzenie inhibitora BRAF, np. enkorafenibu, z lekami ukierunkowanymi na EGFR, np. cetuksymabem, poprawia skuteczność przeciwnowotworową w modelach nieklinicznych. Wykazano też, że dodanie leku cytostatycznego (np. 5-fluorouracylu) i cytotoksycznego (np. oksaliplatyny) poprawia skuteczność przeciwnowotworową.

Czerniak skóry, nieoperacyjny lub przerzutowy, z mutacją BRAF V600 – u dorosłych, w skojarzeniu z binimetynibem. Przerzutowy rak jelita grubego z mutacją BRAF V600E, u dorosłych: w skojarzeniu z cetuksymabem, u pacjentów wcześniej leczonych systemowo; w skojarzeniu z cetuksymabem i FOLFOX w pierwszej linii leczenia. Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca z mutacją BRAF V600E – u dorosłych, w skojarzeniu z binimetynibem.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - progresja choroby podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF, gdyż skuteczność leczenia skojarzonego może być mniejsza - wyjściowa LVEF poniżej 50% lub poniżej dolnej granicy normy (nieokreślone bezpieczeństwo) - ryzyko krwotoków, w tym ciężkich, zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych - ryzyko toksycznego działania na narząd wzroku, w tym zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia tęczówki oraz tęczówki i ciała rzęskowego - ryzyko wydłużenia odstępu QT - nieprawidłowe stężenie elektrolitów w surowicy (magnezu, potasu) oraz czynniki ryzyka wydłużenia QT, w tym zastoinowa niewydolność serca i bradyarytmie - ryzyko nowych pierwotnych nowotworów złośliwych, skórnych i o lokalizacji innej niż skóra - wcześniej lub obecnie rozpoznany rak związany z mutacją RAS - czynniki ryzyka zespołu rozpadu guza: duża masa guza, przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu - nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby, w tym zwiększenie aktywności AspAT i AlAT - łagodne zaburzenia czynności wątroby (stosowanie ostrożne); umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (niezalecane) - ciężkie zaburzenia czynności nerek - cukrzyca i nadciśnienie tętnicze jako czynniki przyczyniające się do niewydolności nerek - jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A

Metabolizowany głównie przez CYP3A4. Silne (pozakonazol) i umiarkowane (diltiazem) inhibitory CYP3A4 zwiększają AUC enkorafenibu odpowiednio ok. 3- i 2-krotnie oraz Cmax o 68,3% i 44,6%. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 nie jest zalecane ze względu na zwiększoną ekspozycję i ryzyko nasilenia toksyczności; do silnych inhibitorów należą m.in. rytonawir, itrakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, pozakonazol oraz sok grejpfrutowy. Gdy jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A nie da się uniknąć, konieczne ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa. Ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu umiarkowanych inhibitorów CYP3A4; m.in. amiodaron, erytromycyna, flukonazol, diltiazem, amprenawir, imatynib – również z zaleceniem ścisłego monitorowania bezpieczeństwa. Silne induktory CYP3A4 mogą zmniejszać ekspozycję na enkorafenib i osłabiać jego skuteczność; należą do nich m.in. karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina i ziele dziurawca. Zaleca się wybór leków o umiarkowanym działaniu indukującym CYP3A lub pozbawionych takiego działania. Wpływ na inne leki: jako silny induktor CYP3A4 może obniżać skuteczność substratów CYP3A4, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Dla substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, jeśli ich stosowania nie można uniknąć, konieczne dostosowanie dawki. Jako inhibitor UGT1A1 może zwiększać ekspozycję na substraty UGT1A1 (raltegrawir, atorwastatyna, dolutegrawir) – wymaga ostrożności. Jako inhibitor OATP1B1, OATP1B3 i/lub BCRP może zwiększać stężenia ich substratów, takich jak rozuwastatyna, atorwastatyna, metotreksat. Możliwe także zwiększenie ekspozycji na substraty transporterów nerkowych OAT1, OAT3, OCT2 (furosemid, penicylina), substraty transportera wątrobowego OCT1 (bozentan) oraz substraty P-gp (pozakonazol) – zalecana ostrożność.

Brak danych dotyczących stosowania u ludzi w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. W razie zastosowania w ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie leczenia – konieczne poinformowanie o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: kobiety zdolne do posiadania potomstwa muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i co najmniej przez 1 miesiąc po ostatniej dawce. Może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych; zalecana dodatkowa lub inna metoda mechaniczna (np. prezerwatywa) w trakcie leczenia i co najmniej przez 1 miesiąc po ostatniej dawce. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią noworodka/niemowlęcia. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub rezygnacji z leczenia z uwzględnieniem korzyści dla dziecka i matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Na podstawie badań na zwierzętach możliwy wpływ na płodność u mężczyzn zdolnych do posiadania potomstwa; wskazane poinformowanie o potencjalnym ryzyku zaburzenia spermatogenezy.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych u części pacjentów zgłaszano zaburzenia widzenia. Przy wystąpieniu zaburzeń widzenia lub innych działań niepożądanych mogących wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy powstrzymać się od tych czynności.

Farmakokinetyka niemal liniowa w zależności od dawki, zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym; stan stacjonarny osiągany w ciągu 15 dni po podawaniu raz na dobę. Wskaźnik kumulacji ok. 0,5, prawdopodobnie wskutek autoindukcji CYP3A4. Wchłanianie: po podaniu doustnym szybko wchłaniany, mediana Tmax 1,5–2 h. Wchłanianie co najmniej 86% dawki. Wysokokaloryczny, tłusty posiłek zmniejsza Cmax o 36% bez zmiany AUC. Lek zmieniający pH żołądka (rabeprazol) nie wpływa na ekspozycję. Dystrybucja: umiarkowane wiązanie z białkami osocza (86,1% in vitro). Pozorna objętość dystrybucji ok. 226 l. Metabolizm: metabolizm głównym szlakiem eliminacji (ok. 88% odzyskanej radioaktywności). Wiodąca reakcja to N-dealkilacja; pozostałe szlaki: hydroksylacja, hydroliza karbaminianu, pośrednia glukuronidacja oraz tworzenie koniugatów z glukozą. Metabolizowany przez CYP3A4, CYP2C19 i CYP2D6; głównym enzymem klirensu oksydacyjnego jest CYP3A4 (~83,3%), następnie CYP2C19 (~16,0%) i CYP2D6 (~0,71%). Eliminacja: wydalanie w równym stopniu z kałem i moczem (średnio 47,2%); w postaci niezmienionej z moczem 1,8%. Pozorny klirens ok. 27,9 l/h. Mediana końcowego okresu półtrwania 6,32 h (zakres 3,74–8,09 h). Transportery: substrat glikoproteiny P (P-gp), lecz zahamowanie P-gp prawdopodobnie nie zwiększa istotnie klinicznie stężenia z uwagi na wysoką przepuszczalność właściwą. Transportery wychwytu wątrobowego nie uczestniczą w dystrybucji enkorafenibu do pierwotnych ludzkich hepatocytów. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach (klasa A wg Childa-Pugha) całkowita ekspozycja większa o 25%, a ekspozycja frakcji niezwiązanej o 55% względem prawidłowej czynności wątroby. Farmakokinetyki nie oceniano w zaburzeniach umiarkowanych (klasa B) ani ciężkich (klasa C); ze względu na przewagę eliminacji wątrobowej wzrost ekspozycji może być większy niż w zaburzeniach łagodnych. Brak zaleceń dotyczących dawkowania w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: wydalanie nerkowe minimalne; brak formalnych badań oceniających wpływ zaburzeń nerek. Nie stwierdzono wyraźnej tendencji klirensu w zaburzeniach łagodnych (eGFR 60–90 ml/min/1,73 m²) i umiarkowanych (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²); przewidywany spadek CL/F ≤5%, nieistotny klinicznie. Nie badano farmakokinetyki w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Szczególne grupy: nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Płeć nie wpływa istotnie na klirens ani objętość dystrybucji. Masa ciała bez istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję u dorosłych. Brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki między pacjentami rasy azjatyckiej a innych ras.