Entakapon

Inhibitor katecholo-O-metylotransferazy (COMT); zaliczany do innych leków dopaminergicznych. Wybiórczy, odwracalny inhibitor enzymu COMT, działający głównie obwodowo, przeznaczony do równoczesnego podawania z lewodopą. COMT to enzym uczestniczący w metabolizmie dopaminy i lewodopy. Mechanizm: hamowanie COMT zmniejsza metabolizm lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), co zwiększa wartość AUC lewodopy, a w konsekwencji jej stężenie w tkance mózgowej. Skutkuje to przedłużeniem czasu trwania odpowiedzi klinicznej na lewodopę. Kontekst farmakologiczny: gdy lewodopę podaje się z obwodowym inhibitorem dekarboksylazy dopa, O-metylacja staje się dominującą drogą jej metabolizmu, dlatego dodanie obwodowego inhibitora COMT wydłuża czas działania i efekt lewodopy w mózgu, umożliwiając podawanie jej rzadziej i w mniejszych dawkach. Lokalizacja działania: hamowanie aktywności COMT dotyczy głównie tkanek obwodowych. Hamowanie aktywności COMT w krwinkach czerwonych jest ściśle skorelowane ze stężeniami entakaponu w osoczu, co jednoznacznie wskazuje na odwracalny charakter tego zjawiska. W przeciwieństwie do niektórych inhibitorów COMT, nie przenika przez barierę krew–mózg.

Leczenie wspomagające standardowe skojarzenia lewodopy z benserazydem lub lewodopy z karbidopą u dorosłych z chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi końca dawki, których nie można opanować stosując te połączenia.

Wyłącznie w skojarzeniu z produktami złożonymi lewodopy z benserazydem lub lewodopy z karbidopą. Jedna tabletka 200 mg z każdą dawką produktu zawierającego lewodopę z inhibitorem dopa-dekarboksylazy. Maks. dawka 200 mg dziesięć razy na dobę, tj. 2 000 mg entakaponu. Droga podania: doustnie, jednocześnie z każdą dawką produktu zawierającego lewodopę z karbidopą lub lewodopę z benserazydem; niezależnie od posiłków. Modyfikacja lewodopy: entakapon wzmaga działanie lewodopy, dlatego w pierwszych dniach lub tygodniach po rozpoczęciu leczenia często niezbędne jest dostosowanie dawek lewodopy, aby zmniejszyć dopaminergiczne działania niepożądane – dyskinezy, nudności, wymioty i omamy. Dobową dawkę lewodopy zmniejsza się o ok. 10–30%, wydłużając odstępy między dawkami i (lub) zmniejszając dawkę pojedynczą, zależnie od stanu klinicznego. Biodostępność lewodopy z benserazydem wzrasta nieco bardziej (o 5–10%) niż w przypadku lewodopy z karbidopą, dlatego chorzy przyjmujący lewodopę z benserazydem mogą wymagać znaczniejszego zmniejszenia dawki na początku stosowania entakaponu. Przerwanie leczenia: konieczne dostosowanie dawek innych leków przeciwparkinsonowskich, w szczególności lewodopy, dla wystarczającego opanowania objawów. Zaburzenia czynności nerek: niewydolność nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu, brak konieczności zmiany dawkowania. U chorych dializowanych można rozważyć wydłużenie odstępów między dawkami. Osoby w podeszłym wieku: nie jest wymagane dostosowanie dawek. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku do 18 lat; brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zaburzenie czynności wątroby - guz chromochłonny - jednoczesne stosowanie z nieselektywnymi inhibitorami MAO (MAO-A i MAO-B), np. fenelzyną, tranylcyprominą - równoczesne podawanie selektywnego inhibitora MAO-A z selektywnym inhibitorem MAO-B - złośliwy zespół neuroleptyczny i (lub) bezurazowa rabdomioliza w wywiadzie - nadwrażliwość na orzeszki ziemne albo soję (postać zawierająca olej sojowy) - rzadkie dziedziczne nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharazy-izomaltazy (postać zawierająca sacharozę) Ostrożnie: - choroba niedokrwienna serca - jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez COMT (m.in. rymiterol, izoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, α-metyldopa, apomorfina) - jednoczesne przyjmowanie innych leków mogących wywołać niedociśnienie ortostatyczne - skłonność do senności i epizodów nagłego zaśnięcia (prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn) - przedłużająca się lub uporczywa biegunka (możliwa oznaka zapalenia jelita grubego) - ryzyko zaburzeń kontroli impulsów (hazard, hiperseksualność, kompulsywne kupowanie, napadowe objadanie się) - nagłe zmniejszenie dawki lub odstawienie (ryzyko NMS – odstawiać powoli) - postępująca anoreksja, astenia i szybkie zmniejszenie masy ciała (wskazana ocena czynności wątroby)

Jednoczesne stosowanie z nieselektywnym inhibitorem MAO jest przeciwwskazane. Ostrożności wymaga łączenie z lekami metabolizowanymi przez katecholo-O-metylotransferazę (COMT); doświadczenie dotyczące klinicznego stosowania z lekami metabolizowanymi z udziałem COMT, tj. związkami zawierającymi grupę katecholową – rymiterolem, izoprenaliną, adrenaliną, noradrenaliną, dopaminą, dobutaminą, alfa-metyldopą, apomorfiną i paroksetyną – pozostaje ograniczone i podczas jednoczesnego podawania należy zachować ostrożność. Ostrożność zaleca się także przy równoczesnym stosowaniu z niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi – trójpierścieniowymi, odwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy typu A oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny, takimi jak wenlafaksyna. Wśród inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny wymienia się dezypraminę, maprotylinę i wenlafaksynę, a doświadczenie kliniczne dotyczące łączenia z inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi i tymi lekami pozostaje ograniczone. Dopuszczalne jest natomiast łączenie z selegiliną (selektywnym inhibitorem MAO-B), lecz jej dawka dobowa nie powinna przekraczać 10 mg. W skojarzeniu z lewodopą substancja może nasilać ortostatyczne spadki ciśnienia wywołane lewodopą i wymaga ostrożności u osób przyjmujących inne leki mogące powodować hipotonię ortostatyczną. W przewodzie pokarmowym tworzy związki chelatowe z żelazem, dlatego należy zachować co najmniej 2–3 godziny odstępu między przyjęciem entakaponu a preparatów żelaza. Wiązanie z białkami: wiąże się z albuminą ludzką w miejscu wiązania II, do którego przyłączają się również inne leki, m.in. diazepam i ibuprofen. Badań klinicznych dotyczących interakcji z diazepamem i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi nie przeprowadzono, jednak wyniki badań in vitro wskazują, że w zakresie terapeutycznych stężeń nie należy oczekiwać istotnego wypierania z połączeń z albuminą. Ze względu na powinowactwo do cytochromu P450 2C9 w warunkach in vitro można spodziewać się wpływu na leki metabolizowane z udziałem tego izoenzymu, takie jak S-warfaryna. W badaniach interakcji u zdrowych ochotników entakapon nie zmieniał stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększała się średnio o 18%, a wartości INR o 13%, dlatego u pacjentów otrzymujących warfarynę zaleca się kontrolę INR w początkowym okresie leczenia.

Najczęstsze działania niepożądane wynikają ze zwiększenia aktywności układu dopaminergicznego i występują zwykle w początkowym okresie leczenia; ich częstość i nasilenie można zmniejszyć poprzez zmniejszenie dawki lewodopy. Zwykle mają charakter łagodny do umiarkowanego. Najczęstszą przyczyną przerwania leczenia były zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (np. biegunka) oraz nasilenie dopaminergicznych działań niepożądanych lewodopy (np. dyskinezy). Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dyskinezy; często: nasilenie choroby Parkinsona, zawroty głowy, dystonia, hiperkineza. Zaburzenia psychiczne. Często: bezsenność, omamy, splątanie, koszmary senne; bardzo rzadko: pobudzenie. Zaburzenia żołądka i jelit. Bardzo często: nudności; często: biegunka, bóle brzucha, suchość w jamie ustnej, zaparcie, wymioty; bardzo rzadko: anoreksja; z częstością nieznaną: zapalenie okrężnicy. Zaburzenia serca. Często: przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np. dławica piersiowa); niezbyt często: zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Rzadko: nieprawidłowe wartości wyników testów wątrobowych; z częstością nieznaną: zapalenie wątroby, głównie z cholestazą. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Rzadko: wysypka rumieniowata lub grudkowo-plamkowa; bardzo rzadko: pokrzywka; z częstością nieznaną: odbarwienie skóry, włosów, zarostu i paznokci. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Bardzo często: zmiany w zabarwieniu moczu; czerwonawo-brązowe zabarwienie moczu jest objawem niegroźnym. Zaburzenia ogólne. Często: zmęczenie, wzmożone pocenie się, upadki; bardzo rzadko: zmniejszenie masy ciała. W pojedynczych przypadkach opisywano nasiloną senność w ciągu dnia oraz epizody nagłego zaśnięcia przy skojarzeniu z lewodopą. Mogą wystąpić zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych w skojarzeniu z lewodopą. Donoszono o pojedynczych przypadkach NMS po nagłym zmniejszeniu dawki lub odstawieniu entakaponu; istnieją doniesienia o pojedynczych przypadkach rozpadu mięśni prążkowanych. Niektóre działania niepożądane, takie jak dyskinezy, nudności oraz bóle brzucha, mogą występować częściej u chorych przyjmujących większe dawki entakaponu (od 1 400 mg do 2 000 mg na dobę) niż u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami leku.

Ze względu na brak doświadczenia dotyczącego stosowania u kobiet ciężarnych, entakapon nie powinien być podawany w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych, w których zwierzętom podawano entakapon w dawkach znacznie większych niż dawki terapeutyczne, nie zaobserwowano działania teratogennego ani toksycznego na płód. Laktacja: przeciwwskazany – w badaniach na zwierzętach wykazano, że entakapon przenika do mleka. Bezpieczeństwo stosowania u niemowląt nie jest znane; kobiety przyjmujące entakapon nie powinny karmić piersią.

W skojarzeniu z lewodopą może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wynika to stąd, że entakapon podawany z lewodopą może powodować zawroty głowy oraz objawy niedociśnienia ortostatycznego. Dlatego należy zachować ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W razie wystąpienia senności i (lub) epizodów nagłego zaśnięcia należy poinstruować, aby do czasu ustąpienia tych objawów nie prowadzili pojazdów mechanicznych i (lub) nie brali udziału w czynnościach, których wykonywanie w czasie upośledzenia sprawności może prowadzić do poważnego urazu lub śmierci pacjenta, lub innych osób (np. obsługa urządzeń mechanicznych).

Wchłanianie z przewodu pokarmowego szybkie, lecz o dużej zmienności między- i wewnątrzosobniczej; Cmax po podaniu tabletki 200 mg zwykle osiągane po około jednej godzinie. Substancja podlega w znacznym stopniu efektowi pierwszego przejścia, a biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 35%. Pokarm nie wpływa istotnie na wchłanianie. Dystrybucja: po wchłonięciu z przewodu pokarmowego szybkie przenikanie do tkanek obwodowych; objętość dystrybucji w stanie równowagi stężeń ok. 20 l. Ok. 92% dawki eliminowane w fazie β z krótkim okresem półtrwania 30 min; całkowity klirens ok. 800 ml/min. Silne wiązanie z białkami osocza, głównie albuminami; wolna frakcja w stężeniach terapeutycznych ok. 2%. W stężeniach terapeutycznych nie wypiera z wiązań białkowych innych silnie wiążących się substancji (warfaryna, kwas salicylowy, fenylobutazon, diazepam) ani sam nie jest istotnie przez nie wypierany. Metabolizm: niewielka część (E)-izomeru ulega przemianie do (Z)-izomeru; (E)-izomer stanowi 95% AUC, pozostałe 5% przypada na (Z)-izomer i śladowe metabolity. Selektywny, odwracalny, obwodowy inhibitor katecholo-O-metylotransferazy (COMT) – enzymu uczestniczącego w metabolizmie dopaminy i lewodopy. In vitro: hamuje CYP2C9 (IC50 ~4 μM), a inne izoenzymy (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP2C19) hamuje nieznacznie lub wcale. Eliminacja: głównie na drodze metabolizmu pozanerkowego; szacunkowo 80–90% dawki wydalane z kałem (nie potwierdzono u ludzi), ok. 10–20% z moczem. W moczu jedynie śladowe ilości w postaci niezmienionej, przeważająca część (95%) w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym, a tylko 1% metabolitów moczowych powstaje na drodze utleniania. Populacje szczególne: parametry farmakokinetyczne u osób w podeszłym wieku zbliżone do młodszych grup wiekowych. Niewydolność wątroby: w łagodnej do umiarkowanej niewydolności (stopień A i B wg Child-Pugh) metabolizm ulega spowolnieniu, co zwiększa stężenie w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i eliminacji. Niewydolność nerek: zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę, jednak u chorych dializowanych można rozważyć wydłużenie odstępów między dawkami.