Enzalutamid

Antyandrogen; antagonista hormonów i ich pochodnych (kod ATC L02BB04). Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i odpowiada na hamowanie przekazywania sygnałów przez receptory androgenowe. Pomimo małego lub nawet niewykrywalnego stężenia androgenów w osoczu, przekazywanie sygnałów przez receptory androgenowe powoduje dalszy postęp choroby. Pobudzanie wzrostu komórek nowotworowych poprzez receptor androgenowy wymaga jego umiejscowienia w jądrze komórkowym i związania z DNA. Silny inhibitor przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy, blokujący kilka etapów tego szlaku. Kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z receptorem androgenowym, a tym samym blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów androgenowych oraz w raku prostaty opornym na leczenie antyandrogenami. Leczenie zmniejsza wzrost komórek raka prostaty, może powodować śmierć tych komórek oraz regresję nowotworu. W badaniach nieklinicznych nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych.

Rak gruczołu krokowego u dorosłych mężczyzn. Postać hormonowrażliwa: biochemicznie nawracający (BCR) hormonowrażliwy rak wysokiego ryzyka bez przerzutów (nmHSPC) u mężczyzn niekwalifikujących się do radioterapii ratunkowej – w monoterapii lub w skojarzeniu z leczeniem deprywacją androgenów; hormonowrażliwy rak z przerzutami (mHSPC) – w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów. Postać oporna na kastrację (CRPC): rak wysokiego ryzyka bez przerzutów; CRPC z przerzutami u mężczyzn bez objawów lub z łagodnymi objawami po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów, gdy chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana; CRPC z przerzutami po progresji choroby w trakcie lub po leczeniu docetakselem.

Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz doświadczony w terapii raka gruczołu krokowego. Dawka dobowa: zalecana dawka enzalutamidu to 160 mg w jednorazowej dawce dobowej. Postaci doustne: tabletki powlekane po 40 mg, 80 mg lub 160 mg oraz kapsułki miękkie po 40 mg. Skojarzenie z kastracją: u pacjentów z CRPC lub mHSPC niekastrowanych chirurgicznie w trakcie leczenia należy kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Pacjenci z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka mogą być leczeni z analogiem LHRH lub bez niego. Przerwanie leczenia: u pacjentów otrzymujących lek z analogiem LHRH lub bez niego leczenie można wstrzymać, jeżeli stężenie PSA jest niewykrywalne. Sposób podania: doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku; tabletek nie należy przecinać, rozkruszać ani żuć, lecz połykać w całości, popijając odpowiednią ilością wody. Kapsułek miękkich nie należy żuć, rozpuszczać ani otwierać.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża lub możliwość zajścia w ciążę Ostrożnie: - ryzyko napadów drgawkowych związane ze stosowaniem - zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) – z drgawkami, bólem głowy, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami neurologicznymi - możliwość drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego - silna indukcja enzymów mogąca znosić skuteczność wielu jednocześnie stosowanych leków - jednoczesne stosowanie z warfaryną i lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny metabolizowanymi przez CYP2C9 (np. acenokumarol) – konieczne monitorowanie INR - ciężkie zaburzenia czynności nerek (brak danych z badań) - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (wydłużenie okresu półtrwania) - świeży zawał serca (ostatnie 6 miesięcy), niestabilna dławica (ostatnie 3 miesiące), niewydolność serca klasy III–IV wg NYHA (poza LVEF ≥45%), bradykardia oraz nieleczone lub oporne nadciśnienie tętnicze - czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz jednoczesne stosowanie leków wydłużających QT (ryzyko Torsade de Pointes) - stosowanie w trakcie chemioterapii (ryzyko nasilenia neutropenii indukowanej docetakselem) - ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona, zagrażające życiu lub śmiertelne - reakcje nadwrażliwości z wysypką lub obrzękiem twarzy, języka, warg lub gardła - dysfagia lub trudności z połykaniem dużych kapsułek (zalecana postać tabletek)

Wpływ innych leków na enzalutamid: CYP2C8 pełni istotną rolę w eliminacji enzalutamidu i tworzeniu jego czynnego metabolitu; jednoczesne podanie gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8, zwiększa AUC enzalutamidu o 326% przy spadku Cmax o 18%. Skojarzenia z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozyl) należy unikać lub zachować ostrożność, a gdy jest ono konieczne – dawkę enzalutamidu zmniejsza się do 80 mg raz na dobę. CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie; itrakonazol (silny inhibitor CYP3A4) zwiększa AUC enzalutamidu jedynie o 41% bez wpływu na Cmax, więc dostosowanie dawki przy inhibitorach CYP3A4 nie jest wymagane. Ryfampicyna (umiarkowany induktor CYP2C8 i silny induktor CYP3A4) zmniejsza AUC sumy enzalutamidu i metabolitu o 37% bez zmiany Cmax, jednak indukcja CYP2C8 lub CYP3A4 nie wymaga modyfikacji dawki. Wpływ enzalutamidu na inne leki: enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i nasila syntezę wielu enzymów oraz nośników, przez co spodziewane są interakcje z licznymi lekami będącymi ich substratami – może dojść do znacznego, klinicznie istotnego obniżenia ich stężeń w osoczu, a także do nasilonego powstawania czynnych metabolitów. Indukcji podlegają m.in. CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oraz UGT, a także niektóre nośniki, np. MRP2 i OATP1B1. In vivo enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP2C9 i CYP2C19: obniża AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, S-warfaryny (CYP2C9) o 56% i omeprazolu (CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. Nie stwierdzono natomiast klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę dożylnie podawanego docetakselu (AUC obniżone o 12%, Cmax o 4%). Interakcji można spodziewać się z lekami eliminowanymi na drodze metabolizmu lub aktywnego transportu; gdy ich działanie ma duże znaczenie dla pacjenta, a dostosowanie dawki nie jest łatwe, należy unikać ich stosowania lub zachować ostrożność. Podejrzewa się większe ryzyko uszkodzenia wątroby po paracetamolu u pacjentów otrzymujących jednocześnie induktory enzymów. Grupy leków, których stężenie może ulec obniżeniu, obejmują m.in.: leki przeciwbólowe (fentanyl, tramadol), antybiotyki (klarytromycyna, doksycyklina), przeciwnowotworowe (kabazytaksel), przeciwpadaczkowe (karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy), przeciwpsychotyczne (haloperydol), przeciwzakrzepowe (acenokumarol, warfaryna, klopidogrel); betablokery (bisoprolol, propranolol), blokery kanału wapniowego (diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil), glikozydy nasercowe (digoksyna), kortykosteroidy (deksametazon, prednizolon), przeciwwirusowe w HIV (indynawir, rytonawir), nasenne (diazepam, midazolam, zolpidem), immunosupresyjne (takrolimus), inhibitory pompy protonowej (omeprazol), statyny metabolizowane przez CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna) oraz hormony tarczycy (lewotyroksyna). Pełne działanie indukujące może pojawić się dopiero po ok. 1 miesiącu leczenia, gdy enzalutamid osiąga stężenie stacjonarne, choć część efektów indukcji może ujawnić się wcześniej. Pacjentów przyjmujących substraty CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy monitorować w pierwszym miesiącu pod kątem zmniejszenia działania farmakologicznego (lub jego nasilenia przy powstawaniu czynnych metabolitów) i w razie potrzeby rozważyć modyfikację dawki. Z uwagi na długi okres półtrwania (5,8 dnia) wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po odstawieniu, a po zakończeniu leczenia może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki tych leków. Substraty bez konieczności modyfikacji dawki: enzalutamid nie zmienia klinicznie istotnie AUC ani Cmax kofeiny (substrat CYP1A2) i pioglitazonu (substrat CYP2C8), więc łączne stosowanie substratów CYP1A2 lub CYP2C8 nie wymaga dostosowania dawki. Substraty P-gp: enzalutamid może być inhibitorem P-gp – w stanie stacjonarnym wywierał łagodne działanie hamujące, zwiększając AUC i Cmax digoksyny odpowiednio o 33% i 17%. Ostrożność zaleca się przy łącznym stosowaniu substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna), które mogą wymagać dostosowania dawki. Nie stwierdzono natomiast klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na rozuwastatynę (substrat BCRP; AUC −14%, Cmax +6%), zatem łączenie z substratami BCRP nie wymaga modyfikacji dawki. Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć hamowania MRP2 (w jelicie), OAT3 i OCT1 (ogólnoustrojowo); teoretycznie możliwa jest też indukcja tych nośników, lecz efekt końcowy pozostaje nieznany. Wydłużenie odstępu QT: ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi QT lub mogącymi wywołać Torsade de Pointes – lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (chinidyna, dyzopiramid) i klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), a także metadonem, moksyfloksacyną i lekami przeciwpsychotycznymi. Zakłócenia badań laboratoryjnych: u leczonych enzalutamidem, niezależnie od stosowania digoksyny, w teście immunochemiluminescencyjnym z mikrocząstkami (CMIA) obserwowano fałszywie zawyżone stężenia digoksyny, dlatego wyniki takie należy interpretować ostrożnie i potwierdzać inną metodą przed zmianą dawki digoksyny. Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na enzalutamid – w badaniach klinicznych podawano go niezależnie od posiłków.

Do najczęstszych należą astenia/zmęczenie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, złamania, przewracanie się i ból głowy; do istotnych klinicznie zaliczają się także choroba niedokrwienna serca i napady drgawkowe. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niezbyt często leukopenia, neutropenia; częstość nieznana: trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: częstość nieznana: obrzęk twarzy, obrzęk języka, obrzęk warg, obrzęk gardła. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: częstość nieznana: zmniejszenie apetytu. Zaburzenia psychiczne: często lęk; niezbyt często omamy wzrokowe. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy; często zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia funkcji poznawczych; niezbyt często napady drgawkowe; częstość nieznana: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii. Zaburzenia serca: często choroba niedokrwienna serca; częstość nieznana: wydłużenie odstępu QT. Zaburzenia naczyniowe: bardzo często uderzenia gorąca i nadciśnienie. Zaburzenia żołądka i jelit: częstość nieznana: dysfagia, nudności, wymioty, biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często suchość skóry i świąd; częstość nieznana: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bardzo często złamania; częstość nieznana: ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: często ginekomastia, ból brodawki sutkowej, tkliwość piersi. Zaburzenia ogólne oraz urazy: bardzo często astenia, zmęczenie oraz upadek. Napad drgawkowy – w kontrolowanych badaniach klinicznych wystąpił u 31 pacjentów (0,6%) leczonych dawką dobową 160 mg enzalutamidu, u czterech pacjentów (0,1%) otrzymujących placebo i u jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego bikalutamid. Na podstawie danych nieklinicznych oraz danych z badań ze schematem zwiększających się dawek wielkość dawki wydaje się ważnym prognostykiem ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. Z kontrolowanych badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których wcześniej wystąpił napad drgawkowy lub istnieją czynniki ryzyka jego wystąpienia. W jednoramiennym badaniu UPWARD oceniającym częstość napadów drgawkowych u pacjentów z czynnikami predysponującymi (u 1,6% napad drgawkowy w wywiadzie) napad wystąpił u 8 z 366 (2,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem, przy medianie czasu leczenia 9,3 miesiąca. Mechanizm obniżania progu drgawkowego nie jest znany, ale może wynikać z wiązania się enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu z kanałem chlorkowym bramkowanym GABA i możliwego hamowania jego aktywności, co wykazano w badaniach in vitro. Kategoria ta obejmuje napad padaczkowy, napad typu „grand mal", złożone napady częściowe, napady częściowe i stan padaczkowy, w tym rzadkie przypadki z powikłaniami prowadzącymi do zgonu. Choroba niedokrwienna serca – w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo wystąpiła u 3,5% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT wobec 2,1% otrzymujących placebo z ADT. Zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca prowadzące do zgonu wystąpiło u piętnastu (0,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem z ADT i u 3 (0,1%) otrzymujących placebo z ADT. W badaniu EMBARK chorobę niedokrwienną serca odnotowano u 6,2% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 10,7% leczonych enzalutamidem w monoterapii. Dysfagia – zgłaszano jej występowanie, w tym przypadki zakrztuszenia się; większość zgłoszeń dotyczyła postaci kapsułek, co może wiązać się z ich większym rozmiarem. Ginekomastia – w badaniu EMBARK (wszystkie stopnie) wystąpiła u 31 z 353 (8,8%) pacjentów leczonych enzalutamidem z leuproreliną i u 163 z 354 (46%) leczonych enzalutamidem w monoterapii.

Nie stosowany u kobiet. Nie jest wskazany do stosowania u kobiet i jest przeciwwskazany u kobiet będących w ciąży lub mogących zajść w ciążę. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; nie jest przeznaczony dla kobiet w wieku rozrodczym. U kobiet w ciąży może działać szkodliwie na płód lub powodować poronienie. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Antykoncepcja: nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity są obecne w spermie. Mężczyzna podejmujący w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu współżycie z kobietą w ciąży powinien stosować prezerwatywę. W przypadku współżycia z kobietą w wieku rozrodczym – w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu – konieczna prezerwatywa oraz dodatkowa skuteczna metoda antykoncepcji. Laktacja: brak danych – nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Substancja i (lub) jej metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Płodność: w badaniach na zwierzętach stwierdzono negatywny wpływ na układ rozrodczy samców szczura i psa.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zdarzenia neurologiczne i psychiczne, w tym napad drgawkowy. Ryzyko wystąpienia zdarzenia psychiatrycznego lub neurologicznego dotyczy prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Słabo rozpuszczalny w wodzie; rozpuszczalność zwiększają makrogologlicerydy kaprylokapronianów (emulgatory powierzchniowe), a w badaniach nieklinicznych absorpcja była większa po rozpuszczeniu w makrogologlicerydach kaprylokapronianów. Wchłanianie: pokarm nie wpływa istotnie klinicznie na wielkość absorpcji; w badaniach klinicznych podawano niezależnie od posiłków. Absorpcję po podaniu doustnym oszacowano na co najmniej 84,2%; nie jest substratem P-gp ani BCRP. Średni czas do osiągnięcia Cmax wynosi 2 godziny (zakres 0,5–6 h), a profile farmakokinetyczne enzalutamidu i aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym są podobne dla postaci tabletek powlekanych i kapsułek miękkich. Po dawce 160 mg/dobę w postaci kapsułek miękkich u chorych na CRPC z przerzutami średnie Cmax w stanie stacjonarnym dla enzalutamidu i aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 16,6 μg/ml i 12,7 μg/ml. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji (V/F) po pojedynczym podaniu doustnym wynosi 110 l, przekracza objętość całkowitej wody ustrojowej, co wskazuje na obszerną dystrybucję pozanaczyniową. Badania na gryzoniach wskazują, że enzalutamid i jego aktywny metabolit mogą przenikać przez barierę krew–mózg. Wiązanie z białkami osocza (głównie albuminami) wynosi 97–98%, a dla aktywnego metabolitu 95%. Enzalutamid i inne leki silnie wiążące się z białkami (warfaryna, ibuprofen, kwas salicylowy) nie wypierają się wzajemnie z połączeń białkowych in vitro. Metabolizm i eliminacja: usuwany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego, z wytworzeniem aktywnego metabolitu o aktywności równej enzalutamidowi i stężeniu w krążeniu zbliżonym do stężenia enzalutamidu. Powstają dwa główne metabolity: N-desmetyloenzalutamid (aktywny) oraz pochodna kwasu karboksylowego (nieaktywny). Metabolizowany z udziałem CYP2C8 i w mniejszym stopniu CYP3A4/5, przy czym oba izoenzymy uczestniczą w tworzeniu aktywnego metabolitu. N-desmetyloenzalutamid jest in vitro przekształcany do metabolitu kwasu karboksylowego przez karboksyloesterazę 1 (odgrywającą też mniejszą rolę w metabolizmie samego enzalutamidu), a nie jest metabolizowany przez CYP. Klinicznie enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem CYP2C9 i CYP2C19, bez klinicznie istotnego wpływu na CYP2C8. Nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1 (N-desmetyloenzalutamid nie jest substratem P-gp ani BCRP), a enzalutamid i jego główne metabolity nie hamują OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ani OAT1 w klinicznie istotnych stężeniach. Parametry: średni okres półtrwania w fazie końcowej po jednorazowym podaniu doustnym wynosi 5,8 dnia (zakres 2,8–10,2 dnia), stan stacjonarny osiągany jest po ok. 1 miesiącu, a przy podawaniu raz na dobę następuje kumulacja ok. 8,3-krotna względem dawki pojedynczej. Wahania stężeń w osoczu są niewielkie (stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego 1,25). Średni klirens (CL/F) mieści się w zakresie 0,520–0,564 l/h. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego 14C w ciągu 77 dni odzyskano 84,6% radioaktywności – 71% w moczu (głównie jako nieaktywny metabolit, ze śladami enzalutamidu i aktywnego metabolitu) i 13,6% w kale (0,39% dawki jako niezmieniony enzalutamid). Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie dawek 40–160 mg, a wartości Cmin w stanie stacjonarnym pozostają stałe przy terapii trwającej ponad rok. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono odrębnych badań w niewydolności nerek; pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 177 μmol/l (2 mg/dl) wykluczano z badań klinicznych. Analiza populacyjna wskazuje, że przy klirensie kreatyniny ≥ 30 ml/min (wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) nie ma konieczności dostosowania dawki. Enzalutamidu nie badano u chorych z ciężką niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie miały wyraźnego wpływu na całkowitą ekspozycję na enzalutamid ani jego aktywny metabolit. U chorych z ciężką niewydolnością wątroby okres półtrwania enzalutamidu uległ dwukrotnemu wydłużeniu w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby (10,4 vs 4,7 dnia), co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Badano chorych z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami (klasa A, B, C wg Child-Pugh); po pojedynczej dawce 160 mg AUC enzalutamidu zwiększyło się o 5% (łagodne), 29% (umiarkowane) i 5% (ciężkie). Dla sumy niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC wzrosło odpowiednio o 14%, 14% i 34% w zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych i ciężkich. Populacje szczególne: u pacjentów japońskich i chińskich z rakiem prostaty nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji, natomiast brak wystarczających danych dla innych ras. Wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę enzalutamidu.