Epirubicyna

Antybiotyk antracyklinowy o działaniu cytotoksycznym; lek cytotoksyczny z grupy antracyklin. Właściwości przeciwnowotworowe zbliżone do doksorubicyny. Mechanizm wielokierunkowy, nie w pełni wyjaśniony: antracykliny zaburzają wiele biochemicznych i biologicznych funkcji komórek eukariotycznych, a dokładne mechanizmy działania cytotoksycznego i (lub) antyproliferacyjnego nie zostały całkowicie wyjaśnione. Kluczowe działanie związane z wiązaniem DNA: tworzenie kompleksu z DNA przez interkalację planarnych pierścieni cząsteczki pomiędzy pary zasad, co hamuje syntezę kwasów nukleinowych (DNA i RNA) oraz białek. Interkalacja uruchamia rozszczepianie DNA przez topoizomerazę II, prowadząc do śmierci komórki. Hamowanie aktywności helikazy DNA, co zapobiega enzymatycznemu rozdzieleniu podwójnej nici DNA i zakłóca replikację oraz transkrypcję. Udział w reakcjach utleniania i redukcji z wytwarzaniem cytotoksycznych wolnych rodników. Szybkie przenikanie do komórek, lokalizacja w jądrze, hamowanie syntezy kwasu nukleinowego oraz mitozy. Aktywność potwierdzona doświadczalnie: aktywność cytotoksyczna in vitro wobec wielu mysich i ludzkich linii komórkowych oraz pierwotnych hodowli ludzkich komórek nowotworowych, a in vivo wobec wielu mysich nowotworów i ksenograftów ludzkich nowotworów, w tym guzów sutka, u myszy bezgrasiczych.

Podanie układowe. Rak piersi – wczesny oraz zaawansowany i (lub) z przerzutami; rak żołądka; nowotwory głowy i szyi; białaczka; niedrobnokomórkowy rak płuca; drobnokomórkowy rak płuca; chłoniaki nieziarnicze złośliwe, ziarnica złośliwa; szpiczak mnogi; rak jajnika; rak okrężnicy i odbytnicy. Chemioterapia paliatywna. Rak połączenia przełykowo-żołądkowego. Leczenie skojarzone. Rak trzustki – wg schematu PEFG (cisplatyna, epirubicyna, 5-fluorouracyl i gemcytabina). Podanie dopęcherzowe. Rak pęcherza moczowego wywodzący się z komórek nabłonka przejściowego; rak in situ pęcherza moczowego; profilaktyka nawrotów powierzchownego raka pęcherza moczowego po resekcji przezcewkowej.

Droga podania: dożylna oraz dopęcherzowa; przeznaczona wyłącznie do podania dożylnego lub do pęcherza moczowego. Dawka skumulowana: aby uniknąć kardiotoksyczności, nie należy przekraczać całkowitej skumulowanej dawki wynoszącej 900–1 000 mg/m² pc. Podanie dożylne – dawka konwencjonalna (monoterapia, dorośli): zalecana dawka u dorosłych wynosi 60–90 mg/m² powierzchni ciała. Dawkę powtarzać co 21 dni w zależności od parametrów hematologicznych oraz czynności szpiku kostnego. W monoterapii podaje się także w zakresie 60–120 mg/m² powierzchni ciała na jeden cykl leczenia. Wstrzyknięcie dożylne trwa 3–5 minut; wg innych danych dożylnie w ciągu od 5 do 10 minut. W razie objawów toksyczności, jak np. neutropenii lub gorączki neutropenicznej oraz małopłytkowości (które mogą występować również w 21. dniu terapii), może być konieczna zmiana dawki lub opóźnienie podania następnej dawki. Wlew: podawany do przewodu, przez który swobodnie przepływa roztwór (0,9% sodu chlorek lub 5% glukoza); czas wlewu wynosi zwykle od 3 do 20 minut (w zależności od dawki i objętości roztworu), co ma na celu zmniejszenie ryzyka zakrzepicy lub wydostania się poza żyłę. Całkowitą dawkę cyklu można podać jako dawkę pojedynczą lub podzielić na 2–3 kolejne dni. Jeżeli skutki toksyczne (przede wszystkim supresja szpiku i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) ustępują prawidłowo, cykle leczenia można powtarzać co 3–4 tygodnie. Dawka duża: duże dawki początkowe mogą być stosowane w leczeniu raka piersi i płuca. W monoterapii zalecana duża dawka na jeden cykl u dorosłych (do 135 mg/m² pc.) podawana w dniu 1. lub podzielona na dni 1., 2. i 3., co 3–4 tygodnie. W leczeniu skojarzonym duża dawka (do 120 mg/m² pc.) podawana w dniu 1., co 3–4 tygodnie. W leczeniu wysokodawkowym rak drobnokomórkowy płuca (uprzednio nieleczony): 120 mg/m² pc. w dzień 1, co 3 tygodnie; można podawać w postaci wstrzyknięcia dożylnego przez 3–5 minut lub w postaci infuzji trwającej do 30 minut. Rak piersi (leczenie uzupełniające, przerzuty do węzłów chłonnych pachowych): dożylnie od 100 mg/m² pc. (jako pojedyncza dawka pierwszego dnia) do 120 mg/m² pc. (podzielone na dwie dawki dnia 1 i 8) co 3–4 tygodnie w skojarzeniu z podawanym dożylnie cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem oraz podawanym doustnie tamoksyfenem. Zaawansowany rak jajnika: 60–90 mg/m² pc. w monoterapii, 50–100 mg/m² pc. w leczeniu złożonym. Rak żołądka: 60–90 mg/m² pc. w monoterapii, 50 mg/m² pc. w leczeniu złożonym. Dawki zwykle podawane dnia 1 lub dnia 1, 2 i 3 w odstępach co 21 dni. Leczenie skojarzone: w razie stosowania razem z innymi produktami cytotoksycznymi należy odpowiednio zmniejszyć dawkę. Zmniejszone dawki przy upośledzeniu szpiku: u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego spowodowanymi wcześniejszą chemioterapią lub radioterapią, podeszłym wiekiem albo naciekiem nowotworowym szpiku – 60–75 mg/m² pc. w dawkowaniu konwencjonalnym oraz 105–120 mg/m² pc. w dawkowaniu wysokim. U pacjentów wcześniej intensywnie leczonych lub z naciekiem szpiku może być konieczne rozważenie mniejszych dawek początkowych lub dłuższych odstępów pomiędzy cyklami. U osób w podeszłym wieku stosowano standardowe dawki początkowe i schematy leczenia. Zaburzenia czynności wątroby (eliminacja głównie wątrobowo-żółciowa): dawka wg stężenia bilirubiny/AspAT – bilirubina 1,2–3 mg/dl lub AspAT 2–4 razy powyżej górnej granicy normy: 50% dawki początkowej; bilirubina > 3 mg/dl lub AspAT > 4 razy powyżej górnej granicy normy: 25% dawki początkowej. Zaburzenia czynności nerek: umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmniejszenia dawki. Należy rozważyć mniejsze dawki początkowe u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 5 mg/dl). Dzieci: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci. Podanie dopęcherzowe: przynosi korzyści w leczeniu powierzchownych postaci raka pęcherza moczowego oraz zapobieganiu nawrotom nowotworu po resekcji przezcewkowej. Nie powinno być wykorzystywane do leczenia nowotworów inwazyjnych, naciekających błonę mięśniową pęcherza moczowego; w tych przypadkach bardziej odpowiednie jest leczenie ogólnoustrojowe lub operacyjne. Powierzchowny rak pęcherza – pojedynczy wlew: 80–100 mg bezpośrednio po przezcewkowej resekcji guza (TUR). Cykl leczenia: 8 wlewów po 50 mg (w 25–50 ml roztworu soli fizjologicznej) w odstępach tygodniowych, rozpoczynając 2–7 dni po zabiegu TUR. Wg schematu tabelarycznego: jedno podanie o stężeniu 50 mg/50 ml (rozcieńczone w 0,9% roztworze sodu chlorku lub w wodzie do wstrzykiwań) na tydzień przez 8 tygodni. W razie objawów toksyczności miejscowej zaleca się zmniejszenie dawki do 30 mg/50 ml. Alternatywnie przy miejscowym działaniu toksycznym (chemicznym zapaleniu pęcherza) zmniejszyć dawkę do 30 mg; można podać 4 razy po 50 mg w odstępach tygodniowych, a następnie 11 razy tę samą dawkę w odstępach miesięcznych. Rak in situ: do 80 mg/50 ml (w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta). Profilaktyka nawrotów: jedno podanie 50 mg/50 ml na tydzień przez kolejne 4 tygodnie, następnie jedno podanie w tej samej dawce raz w miesiącu przez 11 kolejnych miesięcy. Rozcieńczenia do podania dopęcherzowego (roztwór wyjściowy 2 mg/ml): 30 mg – 15 ml roztworu + 35 ml rozpuszczalnika; 50 mg – 25 ml + 25 ml; 80 mg – 40 ml + 10 ml; całkowita objętość 50 ml. Roztwór należy utrzymać w pęcherzu przez 1 do 2 godzin; wg innej charakterystyki zatrzymać w pęcherzu przez 1 godzinę. Aby zapobiec rozcieńczeniu przez mocz, nie przyjmować płynów przez 12 godzin przed wprowadzeniem roztworu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne antracykliny lub antracenediony - okres karmienia piersią Przy podaniu dożylnym: - długotrwałe zahamowanie czynności szpiku kostnego - ciężka niewydolność wątroby - kardiomiopatia - świeży zawał mięśnia sercowego - ciężka arytmia - ciężka niewydolność mięśnia sercowego - niestabilna dławica piersiowa - ostre zakażenia ogólnoustrojowe - ostre stany zapalne serca - ciężkie zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i (lub) przewodu pokarmowego - wcześniejsze leczenie maksymalnymi skumulowanymi dawkami epirubicyny i (lub) innych antracyklin lub antracenedionów Przy podaniu dopęcherzowym: - zakażenia dróg moczowych - zapalenie pęcherza moczowego - krwiomocz - inwazyjne nowotwory naciekające ścianę pęcherza moczowego - utrudnione cewnikowanie pęcherza - skurcz pęcherza moczowego - zaleganie w pęcherzu dużej ilości moczu Ostrożnie: - zwiększone stężenie bilirubiny lub AspAT, przy których klirens jest zmniejszony, a toksyczność nasilona, wymagające zmniejszenia dawki - stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 5 mg/dl wymagające dostosowania dawki - skumulowana dawka przekraczająca 900 mg/m² pc. ze względu na ryzyko kardiomiopatii - czynna lub bezobjawowa choroba serca jako czynnik ryzyka kardiotoksyczności - wcześniejsza lub równoczesna radioterapia okolicy śródpiersia - wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami - równoczesne stosowanie leków zaburzających kurczliwość serca lub kardiotoksycznych, np. trastuzumabu - podeszły wiek ze zwiększonym ryzykiem kardiotoksyczności - jednoczesne podawanie z trastuzumabem, którego należy unikać poza dobrze kontrolowanymi badaniami klinicznymi z monitorowaniem kardiologicznym - leczenie antracyklinami do 27 tygodni po odstawieniu trastuzumabu, który może utrzymywać się we krwi z ryzykiem kardiotoksyczności - podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów z obniżoną odpornością z powodu ryzyka ostrych lub prowadzących do zgonu zakażeń - kontakt z osobami niedawno zaszczepionymi przeciw polio - działanie genotoksyczne wymagające skutecznej antykoncepcji u mężczyzn i kobiet - refluks pęcherzowo-nerkowy wymagający regularnego monitorowania czynności nerek - podanie dotętnicze ze względu na ryzyko owrzodzeń żołądka i dwunastnicy, zwężenia dróg żółciowych oraz rozsianej martwicy tkanek

Leczenie skojarzone: stosowana głównie w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi; możliwe addycyjne działanie toksyczne, zwłaszcza na szpik kostny i układ krwiotwórczy, a także przewód pokarmowy. Leki kardiotoksyczne: antracyklin, w tym epirubicyny, nie wolno podawać w skojarzeniu z innymi kardiotoksycznymi lekami, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana. Ryzyko kardiotoksyczności zwiększa się u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali preparaty kardiotoksyczne (takie jak 5-fluorouracyl, cyklofosfamid, cisplatyna, taksany) lub którzy byli poddawani jednocześnie (albo wcześniej) radioterapii obszaru śródpiersia. Jednoczesne stosowanie kardioaktywnych leków (np. blokery kanału wapniowego) wymaga monitorowania czynności serca w trakcie leczenia. Zwiększone ryzyko dotyczy też pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu lub przerwaniu leczenia lekami kardiotoksycznymi o długim okresie półtrwania, takimi jak trastuzumab; trastuzumab może utrzymywać się w krwiobiegu do 7 miesięcy od podania, dlatego jeśli to możliwe, należy unikać leczenia antracyklinami do 7 miesięcy po zakończeniu leczenia trastuzumabem. Jednoczesne przyjmowanie przeciwciał monoklonalnych, takich jak trastuzumab, może zwiększyć ryzyko zaburzeń czynności serca. Leki wpływające na wątrobę: epirubicyna podlega znacznemu metabolizmowi w wątrobie, a jednoczesne przyjmowanie leków wpływających na czynność wątroby może wpływać na jej metabolizm lub farmakokinetykę, a w wyniku tego na skuteczność i (lub) toksyczność. Szczepionki: należy unikać stosowania żywych szczepionek, także przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii; szczepionki z zabitymi lub inaktywowanymi drobnoustrojami można podawać, jednak odpowiedź na nie może być zmniejszona. Podczas leczenia pacjenci powinni również unikać kontaktu z osobami, które w ostatnim czasie przyjęły szczepionkę przeciw polio. Cymetydyna: zwiększa AUC epirubicyny o 50%, dlatego jej podawanie należy przerwać na czas leczenia; cymetydyna w dawce 400 mg dwa razy na dobę przed podaniem epirubicyny 100 mg/m² co 3 tygodnie prowadziła do zwiększenia AUC epirubicyny o 50% oraz AUC epirubicynolu o 41%. Taksany: paklitaksel podany przed epirubicyną może zwiększać stężenie epirubicyny i jej metabolitów w osoczu (metabolity te nie są czynne ani toksyczne), natomiast podanie paklitakselu lub docetakselu po epirubicynie nie wpływa na farmakokinetykę epirubicyny. Skojarzenie z paklitakselem można stosować przy zachowaniu odstępu czasowego w infuzji obu leków – 24-godzinnej przerwy między nimi. W jednym z badań wykazano, że docetaksel podawany natychmiast po epirubicynie może zwiększać stężenie jej metabolitów. Dekswerapamil: może zmieniać właściwości farmakokinetyczne epirubicyny i nasilać jej działanie hamujące czynność szpiku kostnego. Chinina: może przyspieszać początkową dystrybucję epirubicyny z krwi do tkanek oraz wpływać na jej przechodzenie do czerwonych krwinek. Interferon α-2b: jednoczesne podanie może powodować zmniejszenie zarówno końcowego okresu półtrwania, jak i całkowitego klirensu epirubicyny. Deksrazoksan: zwiększenie mielosupresji może wystąpić przy terapii skojarzonej antracykliny z deksrazoksanem; uprzednie podanie większych dawek deksrazoksanu (900 mg/m² i 1200 mg/m²) może zwiększać ogólnoustrojowy klirens epirubicyny, a w wyniku tego zmniejszać AUC. Leki wpływające na szpik: możliwość znacznego zaburzenia hematopoezy przy jednoczesnym (lub wcześniejszym) podawaniu preparatów wpływających na szpik kostny (cytostatyki, sulfonamidy, chloramfenikol, difenylohydantoina, pochodne amidopiryny, leki przeciwretrowirusowe). Hiperurykemia: epirubicyna może powodować hiperurykemię w wyniku szybkiej lizy komórek nowotworowych, a jednoczesne stosowanie z lekami opóźniającymi wydalanie kwasu moczowego (np. sulfonamidy, niektóre leki moczopędne) może nasilać hiperurykemię. Niezgodności: chemicznie niezgodna z heparyną – po zmieszaniu może dojść do wytrącenia i utraty skuteczności obu substancji.

Toksyczność ograniczająca dawkę dotyczy szpiku kostnego. Działania niepożądane można przewidywać u ponad 10% leczonych pacjentów; do najczęstszych należą zahamowanie czynności szpiku kostnego, objawy ze strony przewodu pokarmowego, jadłowstręt, łysienie i zakażenia. Bardzo często: mielosupresja – leukopenia, granulocytopenia i neutropenia, niedokrwistość i gorączka neutropeniczna, trombocytopenia. Zakażenie, zapalenie spojówek; zapalenie rogówki. Ze strony przewodu pokarmowego bardzo często: zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, wymioty, biegunka, nudności, które mogą powodować utratę apetytu i ból brzucha. Łysienie, działanie toksyczne na skórę; brak miesiączki; złe samopoczucie, gorączka; chromaturia – czerwone zabarwienie moczu przez 1–2 dni po podaniu. Ze strony naczyń: uderzenia gorąca, zapalenie żył; zmiany aktywności aminotransferaz. Często: utrata apetytu, odwodnienie. Ze strony serca: częstoskurcz komorowy, blok przedsionkowo-komorowy, blok odnóg pęczka Hisa, bradykardia, zastoinowa niewydolność serca (duszność, obrzęki, powiększenie wątroby, wodobrzusze, obrzęk płuc, wysięk opłucnowy, dodatkowe skurcze serca). Ze strony naczyń: krwotok, nagłe zaczerwienienie twarzy. Ze strony przewodu pokarmowego: zapalenie przełyku, ból brzucha i jelit, ból brzucha, nadżerka w przewodzie pokarmowym, krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie żołądka, nadżerka błony śluzowej jamy ustnej, ból jamy ustnej, uczucie pieczenia śluzówki. Ze strony skóry: wysypka, świąd, nadmierna pigmentacja paznokci, zmiany skórne, nadmierna pigmentacja skóry, miejscowe działanie toksyczne na tkankę. Dreszcze, rumień w miejscu podania. Po podaniu dopęcherzowym: bakteryjne zapalenie pęcherza moczowego, bolesne oddawanie moczu, krwiomocz, częstomocz. Rzadko: ostra białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka mieloblastyczna. Reakcja anafilaktyczna obejmująca wysypkę skórną, świąd, gorączkę i dreszcze, reakcje uczuleniowe po podaniu do pęcherza moczowego, nadwrażliwość. Hiperurykemia; zawroty głowy. Ze strony serca: kardiotoksyczność (np. nieprawidłowości w zapisie EKG, arytmie, kardiomiopatia). Ze strony naczyń: zator, zator tętnicy, zakrzepowe zapalenie żył; ze strony układu oddechowego: zatorowość płucna. Krwawienie z przewodu pokarmowego; ze strony skóry: pokrzywka, rumień. Azoospermia; astenia. W miejscu podania: ból miejscowy, wstrzyknięcie poza żyłę może spowodować martwicę tkanek. Bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Po podaniu dopęcherzowym: chemiczne zapalenie pęcherza, czasami z towarzyszącym krwawieniem. Niezbyt często: małopłytkowość. Częstość nieznana: wstrząs septyczny, zapalenie tkanki łącznej; krwotok i niedotlenienie tkanek na skutek mielosupresji; ze strony naczyń: wstrząs, stwardnienie ścian żył, choroba zakrzepowo-zatorowa; ze strony przewodu pokarmowego: pigmentacja błony śluzowej jamy ustnej. Ze strony skóry: nadwrażliwość na światło; ból głowy; nadwrażliwość skóry poddanej wcześniej napromienianiu (nawrót objawów popromiennych). Wtórna białaczka: wtórna ostra białaczka szpikowa ze stanem przedbiałaczkowym lub bez u pacjentów leczonych równocześnie epirubicyną i lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA; białaczki tego typu mają krótki okres utajenia (1 do 3 lat). Kardiotoksyczność wiąże się z dawką skumulowaną; jest bardziej prawdopodobna po przekroczeniu dawki kumulacyjnej 0,9–1 g/m2. W porównaniu z doksorubicyną kardiotoksyczność i mielotoksyczność mogą być mniejsze. Duże dawki: duże dawki epirubicyny podawane wcześniej nieleczonym pacjentom z różnego rodzaju guzami litymi powodowały działania niepożądane nieróżniące się od obserwowanych po dawkach konwencjonalnych, z wyjątkiem odwracalnej ciężkiej neutropenii. Po podaniu dopęcherzowym: z uwagi na wchłanianie jedynie niewielkiej ilości substancji czynnej ciężkie ogólnoustrojowe działania niepożądane oraz reakcje alergiczne występują rzadko; często zgłaszane są reakcje miejscowe, takie jak uczucie pieczenia i częstomocz, notowano bakteryjne lub chemiczne zapalenie pęcherza moczowego – działania te są zazwyczaj odwracalne.

Dane dotyczące stosowania u ciężarnych są ograniczone. Podobnie jak inne leki przeciwnowotworowe, epirubicyna wykazuje właściwości rakotwórcze oraz mutagenne u zwierząt. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, a dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że epirubicyna podana kobiecie w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. Przeciwwskazana w I trymestrze – nie należy stosować epirubicyny w pierwszym trymestrze ciąży. Dostępne dane dotyczące ludzi nie potwierdzają obecności lub braku ciężkich wad wrodzonych i poronień związanych ze stosowaniem epirubicyny w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Ogólnie epirubicyny nie należy stosować w trakcie ciąży, o ile stan kliniczny kobiety nie wymaga leczenia epirubicyną; we wskazaniu onkologicznym w ramach chemioterapii nowotworów epirubicyny nie należy stosować u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że korzyści wynikające z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. W razie ekspozycji w ciąży pacjentkę należy poinformować o zagrożeniu dla płodu, a w przypadku, gdy pacjentka zaszła w ciążę podczas leczenia, należy wziąć pod uwagę konsultację genetyczną. Kardiotoksyczność u potomstwa: po wewnątrzmacicznej ekspozycji na epirubicynę w drugim i (lub) trzecim trymestrze, zgłaszano sporadyczne przypadki przemijającej hipokinezy komorowej u płodu i (lub) noworodka, przemijającego zwiększenia aktywności enzymów sercowych i śmierci płodu w związku z podejrzeniem kardiotoksyczności wywołanej przez antracykliny. Należy kontrolować płód i (lub) noworodka w kierunku kardiotoksyczności oraz wykonywać badania zgodnie z lokalnymi standardami opieki. Laktacja: przeciwwskazany – stwierdzono, że epirubicyna przenika do mleka u szczurów; nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Przeciwwskazana podczas karmienia piersią. Ze względu na to, że szereg leków, w tym inne antracykliny, przenikają do mleka kobiecego i ze względu na możliwość wystąpienia u karmionego piersią niemowlęcia ciężkich działań niepożądanych, należy zrezygnować z karmienia piersią przed i podczas leczenia, a ponadto należy nie karmić piersią przez co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Antykoncepcja i płodność: kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę podczas leczenia i muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Epirubicyna może powodować uszkodzenie chromosomów w plemnikach ludzkich. Może spowodować zanik miesiączki lub przedwczesną menopauzę u kobiet przed menopauzą. Na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono, że płodność samców i samic może być nieodwracalnie upośledzona. Mężczyznom należy doradzić zasięgnięcie porady w sprawie możliwości konserwacji nasienia, ponieważ leczenie może spowodować nieodwracalną niepłodność. Ze względu na działanie genotoksyczne, pacjentom planującym posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia należy zalecić konsultację w poradni genetycznej.

Nie przeprowadzono systematycznych ocen wpływu epirubicyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe epizody nudności i wymiotów przejściowo zaburzają zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetyka o charakterze liniowym w zakresie dawek 60–150 mg/m2 chlorowodorku epirubicyny; na klirens osoczowy nie wpływa czas trwania infuzji ani schemat podawania. W węższym ujęciu w dawkach między 60 a 120 mg/m² farmakokinetyka ma charakterystykę liniową, podczas gdy dawka 150 mg/m² znajduje się na obrzeżu liniowości dawek. Dystrybucja: po podaniu dożylnym epirubicyna ulega szybkiej i szerokiej dystrybucji do tkanek. Wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami, w około 77%, niezależnie od stężenia. Kumuluje się w erytrocytach – stężenia we krwi pełnej są około dwa razy wyższe niż w osoczu. Stężenie w osoczu zmienia się zgodnie z malejącą funkcją trójwykładniczą o bardzo szybkiej pierwszej fazie i powolnej fazie końcowej, o średnim okresie półtrwania około 40 godzin. Duże wartości klirensu osocza (0,9 l/min) wskazują, że powolna eliminacja spowodowana jest szeroką dystrybucją w tkankach. Nie przenika przez barierę krew-mózg. Metabolizm: intensywny i szybki, głównie w wątrobie, a także w innych narządach i komórkach, w tym w erytrocytach. Zidentyfikowano cztery główne szlaki metaboliczne: redukcja grupy ketonowej C-13 z wytworzeniem 13(S)-dihydropochodnej – epirubicynolu; sprzężenie niezmienionego leku oraz epirubicynolu z kwasem glukuronowym; utrata grupy aminocukrowej poprzez hydrolizę z wytworzeniem aglikonów doksorubicyny i doksorubicynolu; utrata grupy aminocukrowej poprzez proces utleniania/redukcji z wytworzeniem 7-deoksyaglikonu doksorubicyny i 7-deoksyaglikonu doksorubicynolu. Glukuronidacja w miejscu 4′-O odróżnia epirubicynę od doksorubicyny i może przyczyniać się do szybszej eliminacji oraz zmniejszonej toksyczności. Główny metabolit – epirubicynol: jego aktywność cytotoksyczna in vitro jest dziesięciokrotnie mniejsza niż epirubicyny, a ponieważ stężenia epirubicynolu w osoczu są niższe niż leku niezmienionego, jest mało prawdopodobne, aby osiągał on stężenia cytotoksyczne in vivo. Nie stwierdzono istotnej aktywności ani toksyczności innych metabolitów. Eliminacja: epirubicyna i jej główne metabolity wydalane są z żółcią oraz – w mniejszym stopniu – z moczem. Wydalanie z żółcią stanowi główny szlak eliminacyjny; około 40% podanej dawki jest odzyskiwane z żółci w ciągu 72 godzin. Około 9–10% dawki jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin. Końcowy okres półtrwania w osoczu wynosi około 30 do 40 godzin. Niewydolność wątroby: eliminacja odbywa się poprzez metabolizm wątrobowy i wydalanie z żółcią, a klirens jest zmniejszony u pacjentów z dysfunkcją wątroby. Przy podwyższonym AspAT i prawidłowej bilirubinie (mediana AspAT 93 IU/l, bilirubina 0,5 mg/dl) mediana klirensu osoczowego była mniejsza o około 30%, a przy jednoczesnym wzroście AspAT i bilirubiny (mediana AspAT 175 IU/l, bilirubina 2,7 mg/dl) – o około 50%. Pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie badano. Zalecane dostosowanie dawki: u pacjentów z umiarkowaną dysfunkcją wątroby (bilirubina 12–30 micrograms/mL) dawkę należy zmniejszyć o połowę, a w ciężkim uszkodzeniu wątroby (bilirubina >30 micrograms/mL) – do jednej czwartej dawki zwykłej. Niewydolność nerek: u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy < 5 mg/dl nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki epirubicyny ani epirubicynolu. U pacjentów ze stężeniem kreatyniny ≥ 5 mg/dl obserwowano zmniejszenie klirensu osoczowego o 50%. Nie badano pacjentów dializowanych. Dawkę należy zmniejszyć również przy skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi oraz u pacjentów z upośledzoną czynnością szpiku wskutek wieku lub wcześniejszej chemio- bądź radioterapii. Wchłanianie po podaniu dopęcherzowym: stwierdzono swoiście małe stężenia epirubicyny w osoczu (<10 ng/ml), co świadczy o nieistotnym wchłanianiu i działaniu ogólnoustrojowym. Większego wchłaniania można oczekiwać u pacjentów z uszkodzoną błoną śluzową pęcherza moczowego (np. z powodu nowotworu, zapalenia pęcherza moczowego lub operacji).