Eplontersen

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na układ nerwowy; kod ATC: N07XX21. Chemia i klasa: chimeryczny gapmerowy oligonukleotyd antysensowny (ASO), skoniugowany z N-acetylogalaktozaminą (GalNAc), zmodyfikowany 2′-O-2-metoksyetylem, z mieszanym szkieletem złożonym z internukleotydowych wiązań tiofosforanowych i fosforanowych. Mechanizm: koniugat GalNAc umożliwia celowane dostarczenie ASO do hepatocytów. Selektywne wiązanie z matrycowym RNA (mRNA) transtyretyny (TTR) wewnątrz hepatocytów powoduje degradację zarówno zmutowanego mRNA TTR, jak i mRNA TTR typu dzikiego. W efekcie zahamowana zostaje synteza białka TTR w wątrobie, co skutkuje znacznym zmniejszeniem stężenia zmutowanego białka TTR i białka TTR typu dzikiego wydzielanych do krwiobiegu. Następstwo farmakodynamiczne: TTR pełni rolę białka transportującego dla białka wiążącego retinol typu 4 – głównego nośnika witaminy A (retinolu); dlatego obniżenie stężenia TTR w osoczu może prowadzić do spadku stężenia retinolu poniżej dolnej granicy normy.

Dziedziczna amyloidoza transtyretynowa (ATTRv) u dorosłych z polineuropatią w 1 lub 2 stopniu zaawansowania.

Leczenie powinien przepisywać i nadzorować lekarz doświadczony w leczeniu pacjentów z dziedziczną amyloidozą transtyretynową. Dorośli: zalecana dawka eplontersenu wynosi 45 mg, podawana co miesiąc. Suplementacja: zalecana suplementacja witaminy A w dawce około, ale nie więcej niż 2 500 j.m. do 3 000 j.m. witaminy A na dobę. Rozpoczęcie i kontynuacja: leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów. Decyzję o dalszym leczeniu pacjentów, u których choroba postępuje do polineuropatii w 3 stadium zaawansowania, podejmuje lekarz na podstawie ogólnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Pominięcie dawki: pominiętą dawkę należy podać tak szybko, jak to możliwe. Kolejne dawki podaje się w comiesięcznych odstępach licząc od daty podania ostatniej dawki; nie należy podawać dawki podwójnej. Podeszły wiek: nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 45). Droga i miejsce podania: podanie podskórne. Przy samodzielnym wstrzyknięciu w brzuch lub górną część uda. Przy podaniu przez opiekuna można je podać także w górną część ramienia. Nie wstrzykiwać w skórę posiniaczoną, tkliwą, zaczerwienioną, stwardniałą, pokrytą bliznami lub uszkodzoną oraz unikać obszaru wokół pępka.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak (poza nadwrażliwością na substancję czynną) Ostrożnie: - obniżenie stężenia witaminy A (retinolu) w surowicy poniżej normy wynikające z mechanizmu działania - niewyrównany niedobór witaminy A oraz nieoceniony okulistycznie stan oczu przed rozpoczęciem leczenia - ciąża, zwłaszcza w pierwszych 60 dniach, ze względu na ryzyko wad wrodzonych płodu przy nieprawidłowym stężeniu witaminy A - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji - utrzymujące się ryzyko niedoboru witaminy A po zakończeniu leczenia z powodu długiego okresu półtrwania eplontersenu

Brak formalnych badań interakcji. W warunkach in vitro eplontersen nie jest substratem ani inhibitorem transporterów, nie oddziałuje z lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza oraz nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP.

Bardzo często: zmniejszone stężenie witaminy A (u 97% pacjentów) oraz wymioty (u 9% pacjentów) należały do najczęstszych działań niepożądanych. Zmniejszone stężenie witaminy A stwierdzano na podstawie wyników badań laboratoryjnych jako wartości poniżej dolnej granicy normy. Często: rumień, ból oraz świąd w miejscu wstrzyknięcia.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania eplontersenu u kobiet ciężarnych; badania na zwierzętach są niewystarczające w ocenie szkodliwego wpływu na reprodukcję. Substancja obniża osoczowe stężenie witaminy A, które ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego rozwoju płodu; nie wiadomo, czy suplementacja witaminy A wystarczy do zmniejszenia ryzyka dla płodu. Ze względu na potencjalne ryzyko działania teratogennego wynikające z nieustabilizowanego stężenia witaminy A, przeciwwskazana w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. W razie zajścia w ciążę konieczne uważne monitorowanie płodu i stężenia witaminy A, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. Kobiety w wieku rozrodczym: przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę i stosować skuteczną antykoncepcję. Przy planowaniu ciąży należy przerwać stosowanie eplontersenu oraz suplementację witaminy A i monitorować stężenie witaminy A w surowicy, które powinno wrócić do normy przed próbą zajścia w ciążę; stężenie witaminy A w surowicy może pozostawać obniżone przez ponad 15 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy eplontersen lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, a zagrożenia dla karmionego piersią dziecka nie można wykluczyć. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu/niepodejmowaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic.

Bez wpływu lub o nieistotnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym eplontersen jest szybko wchłaniany do krążenia ogólnoustrojowego, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi ok. 2 godzin. Brak akumulacji Cmax i AUC po podaniu wielokrotnym co 4 tygodnie; akumulacja dotyczy Ctrough, a stan stacjonarny osiągany po ok. 17 tygodniach. Dystrybucja: wysoki stopień wiązania z białkami osocza ludzkiego (>98%). Pozorna centralna objętość dystrybucji ok. 12,9 l, pozorna tkankowa objętość dystrybucji ok. 11 100 l; dystrybucja głównie do wątroby i kory nerkowej po podaniu podskórnym. Metabolizm: metabolizowany głównie przez endo- i egzonukleazy do krótkich fragmentów oligonukleotydów, przede wszystkim w wątrobie; u ludzi brak głównych metabolitów krążących. Oligonukleotydy terapeutyczne, w tym eplontersen, nie są metabolizowane przez enzymy CYP. Eliminacja: głównie w drodze metabolizmu, następnie metabolity w postaci krótkich oligonukleotydów wydalane przez nerki; frakcja niezmienionego ASO w moczu <1% dawki w ciągu 24 h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 3 tygodnie. Liniowość: Cmax i AUC rosną nieco bardziej niż proporcjonalnie do dawki po podaniu pojedynczych dawek w zakresie 45–120 mg (1–2,7-krotność zalecanej dawki). Czynniki demograficzne: mało prawdopodobny klinicznie znaczący wpływ masy ciała, płci, rasy i obecności mutacji Val30Met na ekspozycję. Podeszły wiek: brak ogólnych różnic farmakokinetycznych u dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). Zaburzenia czynności nerek: brak formalnych badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę; analizy populacyjne nie wykazały klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (eGFR ≥45 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: nie badano stosowania w umiarkowanych (bilirubina całkowita >1,5 do 3 × GGN i dowolny AspAT) i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (bilirubina >3 do 10 × GGN i dowolny AspAT) ani u pacjentów po przeszczepieniu wątroby.