Epoetyna beta

Rekombinowana ludzka erytropoetyna; glikoproteinowy hormon i hematopoetyczny czynnik wzrostu. Epoetyna zeta ma takie same działania farmakologiczne jak endogenna erytropoetyna. Erytropoetyna jest glikozylowanym hormonem białkowym wydzielanym głównie przez nerki, choć niewielkie ilości powstają pozanerkowo, m.in. w wątrobie. Reguluje erytropoezę poprzez pobudzanie różnicowania i proliferacji prekursorów erytroidalnych, uwalnianie retikulocytów do krążenia oraz syntezę hemoglobiny wewnątrzkomórkowej. Uwalnianie erytropoetyny nasila się w warunkach hipoksji lub niedokrwistości, kiedy stężenie w surowicy może wzrosnąć nawet 1000-krotnie; reakcja ta bywa upośledzona w niektórych stanach chorobowych, np. w przewlekłej niewydolności nerek. Odpowiedź hematologiczna jest osłabiona przy niedostatecznej podaży żelaza. Erytropoetyna jest czynnikiem pobudzającym mitozę oraz hormonem odpowiedzialnym za różnicowanie komórek. Swoiście pobudza erytropoezę, nie wpływając na powstawanie krwinek białych, i nie wykazuje działania cytotoksycznego wobec komórek szpiku kostnego ani komórek skóry człowieka. Receptory erytropoetyny mogą występować na powierzchni wielu różnych komórek nowotworowych.

Objawowa niedokrwistość w przebiegu przewlekłej choroby nerek u dorosłych i dzieci. Zapobieganie niedokrwistości wcześniaków u dzieci z masą urodzeniową od 750 g do 1500 g, urodzonych przed 34 tygodniem ciąży. Objawowa niedokrwistość u dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu choroby nowotworowej, z wyjątkiem nowotworów złośliwych pochodzenia szpikowego. Zwiększenie liczby autologicznych krwinek czerwonych u osób przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji; we wskazaniu tym należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość powikłań zakrzepowo-zatorowych. Ograniczone do pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością (hemoglobina 10–13 g/dl [6,21–8,07 mmol/l], bez niedoboru żelaza), jeśli nie ma możliwości przechowania wystarczającej ilości krwi własnej, zaś planowany zabieg chirurgiczny wymaga przetoczenia znacznej objętości krwi (4 lub więcej jednostek przetoczeniowych u kobiet i 5 lub więcej u mężczyzn).

Droga podania: podskórnie lub dożylnie; wstrzyknięcie dożylne powinno trwać około 2 minut, można je wykonać np. u pacjentów hemodializowanych przez przetokę tętniczo-żylną pod koniec dializy. Ze względu na pojedyncze przypadki reakcji rzekomoanafilaktycznych zaleca się podać pierwszą dawkę pod kontrolą lekarza. Niedokrwistość objawowa w przewlekłej chorobie nerek (dorośli i dzieci): dawkowanie ustala się indywidualnie, dążąc do zwiększenia stężenia hemoglobiny nie więcej niż do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Docelowy zakres hemoglobiny pomiędzy 10 g/dl (6,21 mmol/l) a 12 g/dl (7,45 mmol/l); należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,45 mmol/l). U pacjentów niepoddawanych hemodializie lepiej jest podawać lek podskórnie, aby uniknąć nakłuwania żył obwodowych. Faza korygowania wartości hematokrytu: podskórnie dawka początkowa wynosi 20 j.m./kg masy ciała 3 razy w tygodniu. Dawkę można zwiększać co 4 tygodnie o 20 j.m./kg mc. 3 razy w tygodniu, jeśli wzrost stężenia hemoglobiny jest niewystarczający. Faza podtrzymywania: dla utrzymania hemoglobiny między 10 a 12 g/dl początkowo dawkę redukuje się do połowy dawki stosowanej wcześniej, następnie co 1 lub 2 tygodnie ustala się dawkę indywidualnie dla każdego pacjenta (dawka podtrzymująca). Dawkę tygodniową podskórną można podać w jednym wstrzyknięciu raz w tygodniu lub podzielić na 3 do 7 podań w tygodniu. Przy stabilnej wartości hematokrytu na schemacie raz w tygodniu możliwe jest podanie w jednym wstrzyknięciu co dwa tygodnie, przy czym może być konieczne zwiększenie dawki. Korekta dawki wg dynamiki hemoglobiny: unikać wzrostu stężenia hemoglobiny większego niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w czasie 4 tygodni. Jeśli wzrost przekracza 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu miesiąca lub stężenie osiąga 12 g/dl (7,45 mmol/l), dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Przy dalszym wzroście leczenie należy przerwać do czasu, aż stężenie hemoglobiny zacznie się zmniejszać, następnie wznowić od dawki mniejszej o 25% od poprzednio podawanej. Należy dążyć do możliwie najmniejszej skutecznej dawki, utrzymującej stężenie hemoglobiny poniżej lub na poziomie 12 g/dl (7,45 mmol/l). Dzieci: dawka lecznicza jest na ogół tym większa, im młodszy pacjent, jednak stosuje się zalecany wyżej schemat dawkowania, gdyż nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na lek. Leczenie długotrwałe; w razie konieczności można je przerwać w każdej chwili, a dane dla schematu raz w tygodniu oparto na badaniach obejmujących okres 24 tygodni terapii. Zapobieganie niedokrwistości wcześniaków: podskórnie 250 j.m./kg mc. 3 razy w tygodniu. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 6 tygodni. Korzyść u wcześniaków wcześniej przetaczanych krwią prawdopodobnie mniejsza niż u dzieci nieprzetaczanych. Niedokrwistość objawowa u pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu choroby nowotworowej (stężenie hemoglobiny ≤10 g/dl (6,21 mmol/l)): podanie podskórne. Dawka początkowa 30 000 j.m. na tydzień (co odpowiada około 450 j.m./kg masy ciała na tydzień, w przeliczeniu na przeciętną masę ciała). Dawkę tygodniową można podać w postaci jednego wstrzyknięcia na tydzień lub w dawkach podzielonych, podawanych 3 do 7 razy w tygodniu. Cel: docelowe stężenie hemoglobiny w zakresie 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l); unikać utrzymywania powyżej 12 g/dl (7,45 mmol/l). Jeśli po 4 tygodniach leczenia stężenie hemoglobiny zwiększy się o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l), dotychczasowe dawkowanie należy utrzymać; jeśli nie zwiększy się o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l), należy rozważyć podwojenie tygodniowej dawki. Jeśli po 8 tygodniach leczenia stężenie hemoglobiny nie zwiększy się o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l), uzyskanie odpowiedzi jest mało prawdopodobne i należy przerwać podawanie leku. Leczenie należy kontynuować do 4 tygodni od zakończenia chemioterapii. Dawka maksymalna nie powinna przekraczać 60 000 j.m. tygodniowo. Korekta dawki: po osiągnięciu celu terapeutycznego zmniejszyć dawkę o 25–50%, aby utrzymać stężenie hemoglobiny na pożądanym poziomie. Przy wzroście powyżej 12 g/dl (7,45 mmol/l) dawkę zmniejszyć o około 25% do 50%. Przy stężeniu powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l) leczenie okresowo wstrzymać, a po obniżeniu do 12 g/dl (7,45 mmol/l) lub mniej wznowić od dawki mniejszej o 25% od poprzednio podawanej. Przy wzroście o więcej niż 2 g/dl (1,3 mmol/l) w ciągu 4 tygodni dawkę zmniejszyć o 25 do 50%. Zwiększanie liczby autologicznych krwinek czerwonych: dożylnie (przez około 2 minuty) lub podskórnie. Podaje się dwa razy w tygodniu przez 4 tygodnie. Jeśli hematokryt pozwala na pobranie krwi (Ht ≥ 33%), podać pod koniec pobierania krwi. Przez cały czas stosowania hematokryt nie powinien być większy niż 48%. Dawkę ustala się indywidualnie u każdego pacjenta, ponieważ zależy ona od wymaganej ilości krwi do autotransfuzji i wewnętrznej rezerwy krwinek czerwonych. Wyznaczoną dawkę pojedynczą podaje się dwa razy w tygodniu przez 4 tygodnie; maksymalna dawka podawana dożylnie nie może być większa niż 1 600 j.m./kg masy ciała w ciągu tygodnia, a podawana podskórnie 1 200 j.m./kg na tydzień. Ostrożność przy zwiększaniu dawki: u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. U pacjentów z nadciśnieniem lub chorobami układu sercowo-naczyniowego, naczyń mózgowych lub obwodowych tygodniowe zwiększenie stężenia hemoglobiny i docelową wartość hemoglobiny należy ustalać indywidualnie, biorąc pod uwagę stan kliniczny.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadciśnienie tętnicze niepoddające się leczeniu - przy autologicznym pobieraniu krwi: przebyty zawał serca lub udar mózgu w miesiącu poprzedzającym leczenie - przy autologicznym pobieraniu krwi: niestabilna dławica piersiowa - przy autologicznym pobieraniu krwi: zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich, w tym choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie Ostrożnie: - oporna na leczenie niedokrwistość z nadmiarem komórek blastycznych w fazie transformacji - padaczka - podwyższona liczba płytek krwi - przewlekła niewydolność wątroby - niedobór kwasu foliowego lub witaminy B12, zmniejszający skuteczność leczenia, wymagający wykluczenia przed rozpoczęciem - niedobór żelaza, wymagający oznaczania stężenia przed leczeniem i w jego trakcie dla skutecznej erytropoezy - poważne przeciążenie glinem w przebiegu leczenia niewydolności nerek, zmniejszające skuteczność - stwardnienie naczyń nerkowych u pacjentów niedializowanych, z ryzykiem nasilenia choroby nerek - podejrzewana lub potwierdzona obecność przeciwciał neutralizujących przeciwko erytropoetynie (wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa), gdy nie należy zamieniać leczenia na tę epoetynę - wirusowe zapalenie wątroby typu C leczone interferonem i rybawiryną, gdy obserwowano przypadki PRCA - podwyższone ciśnienie tętnicze lub nasilenie istniejącego nadciśnienia, zwłaszcza przy szybkim zwiększeniu hematokrytu - ryzyko przełomu nadciśnieniowego z objawami przypominającymi encefalopatię, poprzedzonego nagłymi, przeszywającymi bólami głowy o typie migrenowym jako objawem ostrzegawczym - ryzyko ciężkich reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, mogących mieć przebieg śmiertelny lub zagrażający życiu - niedokrwistość towarzysząca nowotworom, gdy receptory erytropoetyny na komórkach guza rodzą obawę stymulacji wzrostu nowotworu - nowotwory złośliwe bez chemioterapii ani radioterapii, ze zwiększonym ryzykiem zgonu i brakiem wskazania w tej populacji - wcześniactwo, gdy nie można wykluczyć zagrożenia retinopatią wywołaną przez erytropoetynę - wcześniactwo z ryzykiem zwiększenia liczby płytek krwi, zwłaszcza przed 12.–14. dniem życia - hemodializa, przy której często konieczne jest zwiększenie dawki heparyny, a nieodpowiednia dawka grozi niedrożnością systemu dializacyjnego - ryzyko zakrzepu przetoki u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, wymagające rozważenia profilaktyki przeciwzakrzepowej - ryzyko zwiększenia stężenia potasu i zaburzeń stężenia fosforanów, wymagające regularnej kontroli, zwłaszcza u pacjentów z mocznicą - ciężkie postaci fenyloketonurii

Dotychczasowe doświadczenia kliniczne nie wykazały interakcji z innymi produktami leczniczymi. W badaniach na zwierzętach epoetyna beta nie nasilała toksycznego działania na szpik cytostatyków – etopozydu, cisplatyny, cyklofosfamidu i fluorouracylu. U pacjentów dializowanych może być konieczne zwiększenie dawek heparyny z uwagi na wzrost objętości krwinek (hematokrytu).

Objawy grypopodobne – w bardzo rzadkich przypadkach, szczególnie na początku leczenia, obserwowano objawy grypopodobne, takie jak gorączka, dreszcze, bóle głowy, bóle kończyn, złe samopoczucie i (lub) bóle kości; zwykle o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu, ustępujące po kilku godzinach lub kilku dniach. Nadciśnienie tętnicze – częste; najczęstszym działaniem niepożądanym jest podwyższenie ciśnienia tętniczego lub nasilenie istniejącego wcześniej nadciśnienia, zwłaszcza w przypadku szybkiego narastania wartości hematokrytu. Niezbyt często przełom nadciśnieniowy; może dojść do przełomu nadciśnieniowego z objawami podobnymi do encefalopatii – bóle głowy, zaburzenia świadomości, zaburzenia czuciowo-ruchowe takie jak zaburzenia mowy lub niestabilny chód, aż do drgawek kloniczno-tonicznych; zmiany takie mogą wystąpić także u pojedynczych chorych z prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym. Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe – mogą pojawić się zakrzepy przetoki, zwłaszcza u pacjentów ze skłonnością do niedociśnienia tętniczego lub z powikłaniami w obrębie przetoki (np. zwężeniem, tętniakiem). W chorobie nowotworowej – zwiększona częstość incydentów zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z nowotworami złośliwymi w porównaniu z grupą kontrolną (7% wobec 4%), bez zwiększenia śmiertelności z powodu powikłań zakrzepowo-zatorowych. Ból głowy – częsty; u pacjentów z chorobą nowotworową leczonych epoetyną beta często stwierdza się bóle głowy i nadciśnienie tętnicze, które można leczyć farmakologicznie. Dane z kontrolowanego badania klinicznego z użyciem epoetyny alfa lub darbepoetyny alfa wykazały częstość występowania udaru określaną jako: często. Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) – w pojedynczych przypadkach zgłaszano występowanie wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA), spowodowanej przez neutralizujące przeciwciała przeciw erytropoetynie. Zaburzenia elektrolitowe oraz gospodarki żelazem – w pojedynczych przypadkach obserwowano przemijające zwiększenie stężenia potasu i fosforanów w surowicy. W większości przypadków obserwuje się zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy z równoczesnym zwiększeniem wartości hematokrytu; u niektórych pacjentów obserwuje się zmniejszenie stężenia żelaza w surowicy. U wcześniaków bardzo często stwierdza się zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy. Reakcje skórne – rzadko mogą wystąpić reakcje skórne, takie jak wysypka, świąd, pokrzywka lub odczyn w miejscu wstrzyknięcia. Ciężkie reakcje skórne – zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), mogące mieć przebieg śmiertelny lub zagrażający życiu. Reakcje nadwrażliwości – w bardzo rzadkich przypadkach opisywano reakcje rzekomoanafilaktyczne.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania epoetyny beta w ciąży; zaleca się ostrożność przy przepisywaniu w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy epoetyna beta przenika do mleka kobiecego. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią albo o kontynuacji lub przerwaniu leczenia należy podjąć po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki.

Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu podskórnym wchłanianie epoetyny dzeta jest powolne i niecałkowite; biodostępność wynosi ok. 20%, a maksymalne stężenia w surowicy występują po ok. 12–18 godzinach. Okres półtrwania po podaniu podskórnym szacowany jest na ok. 24 godziny; po podaniu dożylnym wynosi ok. 4 godzin u zdrowych osób i ok. 5 godzin u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, natomiast u dzieci ok. 6 godzin. Różnice farmakokinetyczne między epoetynami wynikają prawdopodobnie z odmiennej glikozylacji oraz składu preparatów handlowych.