Epoetyna theta

Rekombinowana ludzka erytropoetyna; hematopoetyczny czynnik wzrostu, glikozylowany hormon białkowy wydzielany głównie przez nerki, w niewielkiej ilości także pozanerkowo (wątroba). Główny regulator pobudzający tworzenie erytrocytów poprzez swoiste wiązanie z receptorem dla erytropoetyny na komórkach progenitorowych szpiku kostnego. Reguluje erytropoezę, stymulując różnicowanie i proliferację prekursorów erytroidalnych, uwalnianie retykulocytów do krwiobiegu oraz syntezę hemoglobiny w komórkach. Działa jako czynnik pobudzający mitozę oraz hormon odpowiedzialny za różnicowanie komórek. Regulacja endogenna: wytwarzanie i regulacja zachodzą głównie w nerkach w odpowiedzi na zmiany natlenowania tkanek. Uwalnianie pobudzane przez hipoksję lub niedokrwistość – w tych warunkach stężenie w surowicy może wzrosnąć nawet do 1000-krotności wartości prawidłowych; odpowiedź ta bywa upośledzona m.in. w przewlekłej niewydolności nerek. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek dochodzi do zaburzeń wytwarzania erytropoetyny, a jej niedobór jest główną przyczyną niedokrwistości. Epoetyna teta ma identyczną sekwencję aminokwasów i podobny skład węglowodanowy (glikozylację) jak endogenna ludzka erytropoetyna; poszczególne epoetyny wykazują te same działania farmakologiczne co endogenna erytropoetyna. Odpowiedź hematologiczna jest zmniejszona przy niedostatecznej podaży żelaza. W niedokrwistości nowotworowej: etiologia wieloczynnikowa – istotny wpływ mają zarówno niedobór erytropoetyny, jak i zmniejszona odpowiedź erytroidalnych komórek progenitorowych na endogenną erytropoetynę.

Objawowa niedokrwistość w przebiegu przewlekłej niewydolności nerek u dorosłych. Objawowa niedokrwistość u dorosłych z nieszpikowymi nowotworami złośliwymi poddawanych chemioterapii.

Leczenie inicjowane wyłącznie przez lekarzy doświadczonych we wskazaniach dla epoetyny. Leczenie epoetyną teta może być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów z wyżej wymienionymi wskazaniami. Cel terapeutyczny – wspólny dla wskazań: docelowy zakres stężenia hemoglobiny od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Należy unikać trwałego zwiększenia stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,45 mmol/l). Należy unikać zwiększenia stężenia hemoglobiny powyżej 2 g/dl (1,24 mmol/l) w ciągu czterech tygodni. Zawsze najmniejsza skuteczna dawka. Niedokrwistość w przewlekłej niewydolności nerek: Droga podania – podskórnie lub domięśniowo, w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nieprzekraczającej 12 g/dl (7,45 mmol/l). Leczenie dwuetapowe. Faza korekty (podskórnie): dawka początkowa 20 IU/kg mc. 3 razy na tydzień; po 4 tygodniach dawkę można zwiększyć do 40 IU/kg mc. 3 razy na tydzień, jeśli nie obserwuje się wystarczającego wzrostu stężenia hemoglobiny. Faza podtrzymująca: dawkę dostosowuje się, aby utrzymać docelowe stężenie hemoglobiny pomiędzy 10 g/dl (6,21 mmol/l) a 12 g/dl (7,45 mmol/l), nie przekraczając 12 g/dl (7,45 mmol/l). Zaleca się modyfikację dawki o około 25%. Częstość – podskórnie dawkę tygodniową można podawać w jednym wstrzyknięciu na tydzień lub trzy razy na tydzień. Dożylnie pacjenci z ustabilizowanym stężeniem hemoglobiny otrzymujący dawki trzy razy na tydzień mogą przejść na stosowanie dwa razy na tydzień. Dawka maksymalna – nie powinna przekraczać 700 IU/kg mc. na tydzień. Niedokrwistość w nieszpikowych nowotworach złośliwych leczonych chemioterapią: Kwalifikacja i droga – podskórnie u pacjentów z niedokrwistością (np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl [6,21 mmol/l]). Dawkowanie – dawka początkowa 20 000 IU, niezależnie od masy ciała, raz na tydzień. Jeśli po 4 tygodniach stężenie hemoglobiny wzrośnie o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l), kontynuuje się tę dawkę. Przy braku wzrostu o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l) rozważa się podwojenie dawki tygodniowej do 40 000 IU. Jeśli po kolejnych 4 tygodniach wzrost jest nadal niewystarczający, rozważa się zwiększenie dawki tygodniowej do 60 000 IU. Dawka maksymalna – nie powinna przekraczać 60 000 IU na tydzień. Przerwanie z braku odpowiedzi – jeśli po 12 tygodniach stężenie hemoglobiny nie wzrośnie o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l), odpowiedź jest mało prawdopodobna i leczenie należy przerwać. Leczenie należy przerwać najpóźniej po 4 tygodniach od zakończenia chemioterapii. Dostosowanie dawki wg stężenia hemoglobiny (oba wskazania): Jeśli wzrost stężenia hemoglobiny przekroczy 2 g/dl (1,24 mmol/l) w ciągu 4 tygodni lub stężenie przekroczy 12 g/dl (7,45 mmol/l), dawkę zmniejsza się o 25–50%. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal wzrasta, leczenie przerywa się do chwili, gdy zacznie się zmniejszać, a następnie wznawia dawką o około 25% mniejszą. We wskazaniu onkologicznym dodatkowo: leczenie przerywa się czasowo, jeśli stężenie hemoglobiny przekroczy 13 g/dl (8,07 mmol/l), i wznawia dawką o 25% mniejszą, gdy zmniejszy się do 12 g/dl (7,45 mmol/l) lub bardziej. Monitorowanie: stężenie hemoglobiny co dwa tygodnie do czasu stabilizacji, następnie kontrola okresowa. Ostrożność przy zwiększaniu dawek u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Zmiana z innej epoetyny – należy ściśle monitorować stężenie hemoglobiny i stosować tę samą drogę podania. Dzieci i młodzież – nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Sposób podania: roztwór może być podawany podskórnie lub dożylnie. Podanie podskórne preferowane u pacjentów nieleczonych hemodializą, aby uniknąć przekłucia żyły obwodowej. U pacjentów z nieszpikowymi nowotworami złośliwymi poddawanych chemioterapii – wyłącznie podskórnie. Wstrzyknięcie podskórne w brzuch, ramię lub udo.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne epoetyny i ich pochodne - niewyrównane nadciśnienie tętnicze - obecność lub podejrzenie przeciwciał przeciwko erytropoetynie oraz wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa wywołana takimi przeciwciałami - przebyta ciężka reakcja skórna po epoetynie teta, taka jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Ostrożnie: - wzrost lub pogorszenie nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia, wymagające ścisłego monitorowania i korekty ciśnienia - ryzyko przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią, napadami padaczkowymi i udarem, również u osób z prawidłowym lub niskim ciśnieniem - niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12 zmniejszający skuteczność leczenia - współistniejące zakażenia, zapalenia, urazy, utajone krwawienia, hemoliza, zatrucie glinem, choroby hematologiczne lub zwłóknienie szpiku, upośledzające odpowiedź erytropoetyczną - ryzyko ciężkich reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, o przebiegu zagrażającym życiu - brak oceny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub homozygotyczną niedokrwistością sierpowatokrwinkową - pacjenci w wieku powyżej 75 lat ze względu na częstsze ciężkie zdarzenia niepożądane i zgony - miażdżyca naczyń nerkowych u pacjentów jeszcze niedializowanych z uwagi na możliwe przyspieszenie progresji niewydolności nerek - konieczność zwiększenia dawek leków przeciwzakrzepowych podczas hemodializy z powodu ryzyka zakrzepicy przetoki tętniczo-żylnej - docelowe stężenie hemoglobiny powyżej 12 g/dl z uwagi na wzrost ryzyka zgonu i poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych - stosowanie dużych skumulowanych dawek u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wiążące się ze zwiększonym ryzykiem zgonu oraz zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych - możliwość stymulacji rozwoju nowotworów złośliwych ze względu na obecność receptorów erytropoetyny na komórkach nowotworowych - jednoczesne leczenie interferonem i rybawiryną w wirusowym zapaleniu wątroby typu C

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Do najczęstszych należą nadciśnienie, choroba grypopodobna i ból głowy; działania niepożądane należy oczekiwać u około 9% pacjentów. Zaburzenia naczyniowe (często): jednym z najczęstszych działań jest wzrost ciśnienia krwi lub nasilenie istniejącego nadciśnienia, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia; u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek nadciśnienie występuje częściej w fazie korekty niż w fazie leczenia podtrzymującego. U poszczególnych pacjentów z zazwyczaj prawidłowym lub niskim ciśnieniem krwi może wystąpić przełom nadciśnieniowy z objawami encefalopatii (ból głowy, stan splątania, zaburzenia mowy, zaburzenia chodu) i ich powikłaniami – napadami padaczkowymi, udarem. Zakrzepica w obrębie przetoki, zwłaszcza u pacjentów z tendencją do niedociśnienia lub z powikłaniami przetoki tętniczo-żylnej (zwężenia, tętniaki). Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe – częstość nieznana. Zaburzenia krwi i układu chłonnego (częstość nieznana): wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) wywołana obecnością przeciwciał przeciwko erytropoetynie, zgłaszana po dopuszczeniu do obrotu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Po stwierdzeniu PRCA konieczne jest przerwanie leczenia oraz niedopuszczalne jest przechodzenie na inną rekombinowaną epoetynę. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy (często). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (często): reakcje skórne, takie jak wysypka, świąd lub reakcje w miejscu wstrzyknięcia. W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), mogące mieć przebieg śmiertelny lub zagrażający życiu. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej (często): bóle stawów. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania (często): objawy grypopodobne, takie jak gorączka, dreszcze i osłabienie. Zaburzenia układu immunologicznego (częstość nieznana): reakcje nadwrażliwości.

Dane dotyczące stosowania epoetyny teta u kobiet w ciąży są ograniczone lub brak ich całkowicie (mniej niż 300 kobiet w ciąży). Badania na zwierzętach z użyciem innych epoetyn nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Ze względów ostrożnościowych zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy epoetyna teta lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego, jednak dane od noworodków wskazują na brak wchłaniania i działania farmakologicznego erytropoetyny podawanej z mlekiem. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak dostępnych danych.

Nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetykę epoetyny teta oceniano u zdrowych ochotników, w przewlekłej niewydolności nerek oraz u chorych na nowotwory złośliwe otrzymujących chemioterapię; wiek i płeć nie wpływają na jej farmakokinetykę. Podanie podskórne: po wstrzyknięciu w górną część ramienia, brzuch lub udo stężenia w osoczu są podobne, a wchłanianie (AUC) nieznacznie większe po podaniu w brzuch. U zdrowych ochotników maksymalne stężenie osiągane jest średnio po 10–14 h, a końcowy okres półtrwania wynosi ok. 22–41 h. Średnia biodostępność po podaniu podskórnym wynosi ok. 31% względem podania dożylnego. U niedializowanych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przedłużone wchłanianie powoduje osiągnięcie plateau stężeń, z maksymalnym stężeniem średnio po ok. 14 h; końcowy okres półtrwania jest dłuższy niż po podaniu dożylnym i wynosi średnio 25 h po dawce pojedynczej oraz 34 h w stanie stacjonarnym po dawkowaniu trzy razy na tydzień, bez kumulacji. U chorych na nowotwory złośliwe leczonych chemioterapią, po wielokrotnym podaniu podskórnym 20 000 IU raz na tydzień, końcowy okres półtrwania wynosi 29 h po pierwszej dawce i 28 h w stanie stacjonarnym; nie obserwowano kumulacji. Podanie dożylne: u dializowanych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6 h po dawce pojedynczej i 4 h w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu 40 IU/kg mc. trzy razy na tydzień; bez kumulacji. Objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest zbliżona do całkowitej objętości krwi. Właściwości klasy: epoetyny wykazują pewne różnice farmakokinetyczne, wynikające prawdopodobnie z odmiennej glikozylacji i składu preparatów.