Epoprostenol

Prostaglandyna; grupa: leki przeciwzakrzepowe hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny (ATC B01AC09). Jednosodowa sól epoprostenolu – naturalnie występującej prostaglandyny wytwarzanej przez błonę wewnętrzną naczyń krwionośnych. Endogenny odpowiednik nosi nazwę prostacykliny. Endogenna prostacyklina jest produktem metabolizmu kwasu arachidonowego o bardzo krótkim okresie półtrwania; w odróżnieniu od wielu innych prostaglandyn epoprostenol nie ulega inaktywacji w krążeniu płucnym. Działanie: najsilniejszy ze znanych inhibitorów agregacji płytek krwi; jednocześnie silny lek rozszerzający naczynia. Prostacyklina jest głównym produktem kwasu arachidonowego w tkankach naczyniowych, przy czym najaktywniej wytwarzają ją komórki śródbłonka ścian naczyń; działa silnie hipotensyjnie poprzez rozszerzenie łożysk naczyniowych, w tym krążenia płucnego i mózgowego. Mechanizm komórkowy: większość działań wywiera przez stymulację cyklazy adenylowej, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego 3'5'-adenozynomonofosforanu (cAMP). W ludzkich płytkach opisano sekwencję stymulacji cyklazy adenylowej i następującej po niej aktywacji fosfodiesterazy. Zwiększone stężenie cAMP reguluje wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia poprzez pobudzenie jego usuwania, co ostatecznie hamuje agregację płytek przez zmniejszenie stężenia wapnia w cytoplazmie, od którego zależą zmiany kształtu płytek, agregacja i reakcje uwalniania. Poprzez hamowanie kilku etapów aktywacji kaskady metabolicznej kwasu arachidonowego prostacyklina sprawuje całościową kontrolę nad agregacją płytek. Kontekst fizjologiczny: endogenna prostacyklina i tromboksan A2 mogą mieć większe znaczenie fizjologiczne i patologiczne niż klasyczne prostanoidy PGE2 i PGF2; wywierają przeciwstawne działania farmakologiczne m.in. na czynność płytek, mięśniówkę gładką naczyń, czynność oskrzelowo-płucną i integralność przewodu pokarmowego, a zaburzenie równowagi między nimi prowadzi do dysfunkcji, np. w zaburzeniach płytkowych i naczyniowych.

Tętnicze nadciśnienie płucne: leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego – samoistnego lub wrodzonego, a także związanego z chorobami tkanki łącznej – u pacjentów w klasie czynnościowej III–IV wg WHO, w celu poprawy wydolności wysiłkowej. Hemodializa: stosowanie podczas hemodializy w sytuacjach nagłych, gdy zastosowanie heparyny obarczone jest wysokim ryzykiem wywołania lub nasilenia krwawienia lub gdy heparyna jest przeciwwskazana z innych przyczyn.

Podawanie wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej; leczenie rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Tętnicze nadciśnienie płucne – ustalanie zakresu dawek (podawanie krótkotrwałe): procedurę przeprowadza się w szpitalu wyposażonym w sprzęt do resuscytacji; w celu określenia szybkości długotrwałej infuzji ocenia się zakres dawek podczas krótkotrwałego podawania przez obwodowe lub centralne dojście żylne. Infuzję rozpoczyna się od 2 ng/kg mc./min i zwiększa o 2 ng/kg mc./min co 15 minut lub więcej, aż do uzyskania maksymalnego korzystnego efektu hemodynamicznego lub wystąpienia działania farmakologicznego ograniczającego dalsze zwiększanie dawki. Jeśli dawka początkowa 2 ng/kg mc./min nie jest tolerowana, należy określić mniejszą tolerowaną dawkę. Długotrwała ciągła infuzja: podawana przez centralny dostęp dożylny; dopuszczalne czasowe podawanie przez obwodowe wkłucie żylne przez czas niezbędny do założenia dostępu centralnego. Rozpoczyna się od dawki mniejszej o 4 ng/kg mc./min od maksymalnej tolerowanej dawki ustalonej wcześniej podczas określania zakresu dawek. Jeżeli maksymalna tolerowana dawka wynosi 5 ng/kg mc./min lub mniej, długotrwałą infuzję rozpoczyna się od 1 ng/kg mc./min. Dostosowanie dawki: zmiany szybkości długotrwałej infuzji w oparciu o utrzymywanie się, nasilenie bądź ponowne wystąpienie objawów tętniczego nadciśnienia płucnego lub o wystąpienie działań niepożądanych spowodowanych nadmiernymi dawkami. Zwykle konieczne zwiększenie dawki względem początkowej; zwiększenie rozważa się, gdy objawy utrzymują się lub nawracają po początkowej poprawie. Szybkość infuzji zwiększa się jednorazowo o 1 do 2 ng/kg mc./min w odstępach wystarczających do oceny odpowiedzi klinicznej, co najmniej 15 minut. Po ustaleniu nowej szybkości należy monitorować ciśnienie krwi w pozycji stojącej i leżącej oraz częstość akcji serca przez kilka godzin. Zmniejszanie dawki: wystąpienie zależnych od dawki objawów farmakologicznych może wymagać zmniejszenia szybkości infuzji, choć objawy niepożądane czasami ustępują bez zmiany dawkowania. Dawkę zmniejsza się stopniowo o 2 ng/kg mc./min w odstępach 15-minutowych lub dłuższych, aż do ustąpienia objawów ograniczających dawkę. Należy unikać nagłego odstawienia lub gwałtownego, znacznego zmniejszenia szybkości infuzji z uwagi na ryzyko ostrego nawrotu objawów (efekt odbicia), mogącego prowadzić do zgonu. Poza sytuacjami zagrożenia życia (utrata świadomości, zapaść) szybkość infuzji zmienia się wyłącznie na polecenie lekarza. Hemodializa: podawanie w ciągłej infuzji dożylnej albo bezpośrednio do przewodów doprowadzających krew do dializatora. Schemat u dorosłych: przed dializą 4 ng/kg mc./min dożylnie przez 15 min; podczas dializy 4 ng/kg mc./min do wejścia tętniczego dializatora. Infuzję przerywa się jednocześnie z zakończeniem dializy; dawkę można zwiększyć wyłącznie przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu ciśnienia tętniczego. Pacjenci w podeszłym wieku: brak danych o stosowaniu u pacjentów powyżej 65 lat podczas hemodializy lub w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Dawkę należy dobierać bardzo ostrożnie z uwagi na częstsze zaburzenia czynności wątroby, nerek lub serca oraz choroby towarzyszące i inne leki. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci. Sposób podania: długotrwałe podawanie drogą dożylną przez centralny cewnik żylny przy użyciu przenośnej pompy infuzyjnej. Stosować wyłącznie zestawy infuzyjne z przepływowym filtrem 0,22 mikrona umieszczonym pomiędzy pompą a centralnym cewnikiem żylnym (zalecane filtry z hydrofilową membraną z polieterosulfonu); zestaw do infuzji i filtr wymieniać co 48 godzin lub częściej. Roztwór po rekonstytucji należy skontrolować przed rozcieńczeniem, nie podawać w razie zmiany zabarwienia lub obecności cząstek stałych, a po rekonstytucji natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zastoinowa niewydolność serca wynikająca z ciężkiej dysfunkcji lewej komory - długotrwałe stosowanie u osób, u których podczas określania zakresu dawek wystąpił obrzęk płuc Ostrożnie: - choroba wieńcowa - zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych, zwłaszcza przy współistnieniu innych czynników ryzyka krwawienia - tętnicze nadciśnienie płucne z ryzykiem obrzęku płuc podczas określania zakresu dawek, mogącego wiązać się z żylno-okluzyjną chorobą płuc - zwiększenie stężenia glukozy w surowicy - hemodializa z użyciem buforu octanowego w płynie dializacyjnym, mogąca nasilić spadek ciśnienia tętniczego

Jako silny lek rozszerzający naczynia oraz inhibitor agregacji płytek wymaga ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu innych leków rozszerzających naczynia lub przeciwkrzepliwych; działanie rozszerzające naczynia może nasilać lub ulegać nasileniu przez równoczesne stosowanie innych leków rozszerzających naczynia. Przy jednoczesnym podawaniu leków przeciwkrzepliwych zaleca się standardowe monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi. Skojarzenie z NLPZ lub innymi lekami wpływającymi na agregację płytek może zwiększać ryzyko krwawienia. Ryzyko krwawienia wydaje się większe u pacjentów otrzymujących duże dawki epoprostenolu (średnia dawka 89 nanogramów/kg/min). U pacjentów otrzymujących digoksynę po rozpoczęciu leczenia może dojść do zwiększenia stężenia digoksyny, które – choć przemijające – może mieć znaczenie kliniczne u osób podatnych na toksyczne działanie digoksyny. Podobnie jak inne analogi prostaglandyn, może zmniejszać skuteczność trombolityczną tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) poprzez zwiększenie jego klirensu wątrobowego. Działanie hipotensyjne może być nasilane przez stosowanie octanu w płynach dializacyjnych.

Nasilenie działań niepożądanych zależy od dawki. Podczas wlewu dożylnego często występują niedociśnienie, przyspieszenie czynności serca, uderzenia gorąca oraz ból głowy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często zmniejszenie liczby płytek oraz krwawienia o różnej lokalizacji (m.in. płucne, z przewodu pokarmowego, z nosa, wewnątrzczaszkowe, pozabiegowe, zaotrzewnowe); z częstością nieznaną splenomegalia i hipersplenizm. Zaburzenia endokrynologiczne: bardzo rzadko nadczynność tarczycy. Zaburzenia psychiczne: często lęk i nerwowość; bardzo rzadko pobudzenie. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często bóle głowy. Zaburzenia serca: często częstoskurcz i rzadkoskurcz; z częstością nieznaną niewydolność serca ze zwiększoną pojemnością minutową. Częstoskurcz notowano po podaniu w dawkach 5 nanogramów/kg mc./min i mniejszych. Rzadkoskurcz, niekiedy z niedociśnieniem ortostatycznym, występował u zdrowych ochotników przy dawkach przekraczających 5 nanogramów/kg mc./min, natomiast rzadkoskurcz ze znacznym obniżeniem ciśnienia skurczowego i rozkurczowego wystąpił po podaniu dożylnym w dawce odpowiadającej 30 nanogramom/kg mc./min u zdrowych, świadomych ochotników. Zaburzenia naczyniowe: bardzo często uderzenia gorąca na twarzy (widoczne nawet u znieczulonych pacjentów); często niedociśnienie; bardzo rzadko bladość; z częstością nieznaną wodobrzusze. Zaburzenia układu oddechowego: z częstością nieznaną obrzęk płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często nudności, wymioty, biegunka; często kolka brzuszna, niekiedy zgłaszana jako uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej; niezbyt często suchość w jamie ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często wysypka; niezbyt często nadmierna potliwość; z częstością nieznaną pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często ból szczęki; często bóle stawów. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: bardzo często ból nieokreślony; często ból w miejscu wstrzyknięcia oraz ból w klatce piersiowej; rzadko zakażenie miejscowe; bardzo rzadko rumień w okolicy wkłucia, zatkanie długiego cewnika dożylnego, męczliwość i ucisk w klatce piersiowej. Odnotowano zakażenia związane z cewnikiem, wywołane przez mikroorganizmy nie zawsze uważane za patogeny (w tym mikrokoki). Badania diagnostyczne: z częstością nieznaną zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Ponadto opisywano: nudności i wymioty, biegunkę, ból szczęki lub niespecyficzny ból mięśniowo-szkieletowy, lęk, nerwowość, drżenie, objawy grypopodobne, hiperglikemię, senność i ból w klatce piersiowej. Może wystąpić rzadkoskurcz z bladością, poceniem się, nudnościami i dyskomfortem w jamie brzusznej. Notowano rumień w miejscu wlewu dożylnego. Dodatkowe obserwacje: podczas ciągłego wlewu opisywano zjawisko reaktywacji płytek z odbicia. Istnieją dane, że epoprostenol może wywołać niedokrwienie mięśnia sercowego u chorych z chorobą wieńcową. Objawy depresji wiązano z dożylnym leczeniem epoprostenolem. W ramach reakcji nadwrażliwości opisano ciężką erytrodermię u kobiety z niezróżnicowaną chorobą tkanki łącznej leczonej z powodu nadciśnienia płucnego – rozlany rumień, świąd i złuszczanie z dreszczami, nudnościami, wymiotami i biegunką, które ustąpiły po odstawieniu i podaniu kortykosteroidu.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na reprodukcję. Wobec braku alternatyw dopuszczalne u kobiet decydujących się kontynuować ciążę mimo znanego zagrożenia związanego z tętniczym nadciśnieniem płucnym w tym okresie. Nie ustalono, czy epoprostenol lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. W czasie leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: brak danych u ludzi, a badania wpływu na reprodukcję u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność.

Zarówno samo tętnicze nadciśnienie płucne, jak i jego leczenie mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Brak danych o wpływie na te czynności przy stosowaniu podczas hemodializy.

Po podaniu dożylnym ulega szybkiej dystrybucji z krwi do tkanek. Nietrwały w roztworze o fizjologicznym pH; bardzo krótki czas działania wynikający z szybkiej hydrolizy in vivo. W warunkach fizjologicznego pH i temperatury rozkłada się samoistnie do 6-okso-prostaglandyny F1 alfa; w niewielkim stopniu zachodzi też enzymatyczny rozkład do innych produktów. Główny metabolit – 6-keto-prostaglandyna F1α (6-okso-prostaglandyna F1α), znacznie trwalsza, lecz o dużo mniejszej aktywności. Drugi metabolit – 6,15-diketo-13,14-dihydro-prostaglandyna F1α – powstaje w wyniku degradacji enzymatycznej. Po podaniu znakowanego radioaktywnie epoprostenolu wykryto co najmniej 16 metabolitów, z których 10 zidentyfikowano pod względem budowy chemicznej. Okres półtrwania: szacowany u ludzi (samoistny rozkład do 6-okso-prostaglandyny F1 alfa) nie dłuższy niż 6 minut, a wyniki badań degradacji in vitro w pełnej ludzkiej krwi wskazują na wartości zaledwie 2–3 minut. W odróżnieniu od wielu innych prostaglandyn nie jest metabolizowany podczas przejścia przez krążenie płucne. Eliminacja: po podaniu znakowanego epoprostenolu w moczu i kale wykrywano dawkę promieniowania stanowiącą odpowiednio 82% i 4% podanej dawki. Ze względu na nietrwałość, krótki okres półtrwania i konieczność ciągłego wlewu musi być podawany w ciągłym wlewie; przygotowanie odpowiednio rozcieńczonego roztworu wymaga szczególnej ostrożności.