Eptakog beta

Rekombinowany aktywowany czynnik krzepnięcia VII (czynnik VIIa); kod ATC B02BD08. Mechanizm fizjologiczny: FVIIa inicjuje koagulację po połączeniu z tromboplastyną tkankową (czynnikiem tkankowym, TF) obecną na powierzchni komórki. Powstały kompleks aktywuje czynniki X i IX do postaci Xa i IXa. Czynnik Xa uruchamia główny szlak kaskady krzepnięcia – protrombina przechodzi w trombinę, a fibrynogen w fibrynę tworzącą skrzep w miejscu krwotoku (mechanizm hemostazy). Reakcja ta ulega kilkukrotnemu wzmocnieniu w obecności czynników VIII i IX. Znaczenie w hemofilii: u chorych na hemofilię A lub B czynniki VIII i IX nie występują lub nie działają prawidłowo, co uniemożliwia poprawę krzepnięcia. W tej sytuacji FVIIa aktywuje koagulację przez naturalny, zależny od TF mechanizm, jednak dawki terapeutyczne konieczne do uzyskania hemostazy znacznie przewyższają prawidłowe stężenia FVII(a) we krwi. Dodatkowe szlaki indukowane wysokim stężeniem FVIIa: stężenie wyższe od prawidłowego uruchamia dwa dodatkowe szlaki krzepnięcia. Szlak niezależny od TF prowadzi do wytworzenia FXa na powierzchni aktywowanych płytek, bez konieczności łączenia TF z FVIIa i bez modyfikacji strukturalnej. Wysokie dawki FVIIa znoszą też naturalną, stałą inhibicję FVIIa przez proenzym FVII. W trzecim szlaku FVIIa konkuruje z aktywowanym białkiem C (aPC) o wiązanie śródbłonkowego receptora białka C (EPCR), modulując w dół działanie antykoagulacyjne przez ograniczenie cięcia czynnika Va (koczynnika FXa) przez aPC. Połączenie tych trzech szlaków umożliwia FVIIa przywrócenie hemostazy z pominięciem FVIIIa i FIXa – także w obecności inhibitorów.

Leczenie epizodów krwawienia oraz zapobieganie krwawieniom w przypadku zabiegu chirurgicznego lub procedury o charakterze inwazyjnym u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych. Populacje docelowe: wrodzona hemofilia z wysokimi mianami inhibitorów czynników krzepnięcia VIII lub IX (≥5 jednostek Bethesda); wrodzona hemofilia z niskimi mianami inhibitorów (<5 j.B.), ale u których oczekuje się wystąpienia silnej odpowiedzi anamnestycznej na podanie czynników VIII lub IX lub u których występuje oporność na leczenie wzrastającymi dawkami FVIII lub FIX.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w prowadzeniu pacjentów z hemofilią lub zaburzeniami krwawienia. Dawka i czas trwania leczenia zależą od umiejscowienia i nasilenia krwawienia bądź od rodzaju zabiegu/procedury, konieczności szybkiego przywrócenia hemostazy, częstości podawania i znanej odpowiedzi pacjenta na zawierające FVIIa leki omijające podawane podczas wcześniejszych epizodów krwawienia. Dawkę, częstość podawania i czas trwania leczenia należy określać na podstawie odpowiedzi klinicznej pacjenta i oceny hemostazy. Wyniki badań laboratoryjnych krzepnięcia (PT/INR, aPTT, aktywność FVII:C) nie zawsze korelują ze skutecznością hemostatyczną i nie zawsze pozwalają przewidzieć taką skuteczność. Leczenie epizodów krwawienia: rozpoczynać jak najszybciej po wystąpieniu epizodu krwawienia. Krwawienia łagodne i umiarkowane (stawy, mięśnie powierzchowne, tkanki miękkie, błony śluzowe): 75 μg/kg mc. podawane co 3 godziny, do momentu przywrócenia hemostazy albo dawka początkowa 225 μg/kg mc. W przypadku nieprzywrócenia hemostazy w ciągu 9 godzin można co 3 godziny podawać kolejne dawki 75 μg/kg mc., aż do przywrócenia hemostazy. W krwawieniach o charakterze łagodnym lub umiarkowanym czas leczenia domowego nie powinien przekroczyć 24 godzin. Kontynuację leczenia w domu można rozważyć dopiero po konsultacji z ośrodkiem leczenia hemofilii. Przy braku właściwego przywrócenia hemostazy (np. w ciągu 24 godzin po pierwszym podaniu w epizodach krwawienia o charakterze łagodnym lub umiarkowanym) należy rozważyć zastosowanie leczenia innego rodzaju. Krwawienia ciężkie (krwotok zagrażający życiu lub mogący doprowadzić do utraty kończyny, zlokalizowany w mięśniu biodrowo-lędźwiowym i mięśniach głębokich, ze współwystępującym uszkodzeniem nerwów i unaczynienia, krwotok okolicy zaotrzewnowej, wewnątrzczaszkowy lub w obrębie przewodu pokarmowego): początkowo 225 μg/kg mc., jeśli to konieczne – z rozpoczęciem podawania po 6 godzinach dawki 75 μg/kg mc. co 2 godziny do momentu przywrócenia hemostazy; po przywróceniu hemostazy decyzję o dalszym podawaniu dawek podejmuje się na podstawie oceny stanu klinicznego i rodzaju krwawienia. Postępowanie okołozabiegowe – dawkowanie stosowane w celu zapobiegania krwawieniu w czasie zabiegów operacyjnych lub procedur inwazyjnych. Zabiegi pomniejsze (m.in. niepowikłana ekstrakcja zęba, założenie dojścia centralnego do żyły obwodowej, założenie portu naczyniowego): dawka początkowa 75 μg/kg mc. bezpośrednio przed zabiegiem lub rozpoczęciem procedury inwazyjnej, a następnie kolejne dawki 75 μg/kg mc. co 2 godziny przez pierwszych 48 godzin po podaniu dawki początkowej. W większości zabiegów pomniejszych leczenie w celu przywrócenia hemostazy podaje się przez 48 godzin; wg uznania lekarza możliwe podawanie rzadziej niż co 2 godziny lub krócej niż przez 48 godzin. Zabiegi poważne: 200 μg/kg mc. bezpośrednio przed zabiegiem, po czym 75 μg/kg mc. co 2 godziny przez czas trwania zabiegu; po zabiegu w pierwszych 48 godzinach 75 μg/kg mc. co 2 godziny, w dniach 3–4 – 75 μg/kg mc. co 2 do 4 godzin, w dniach 5–6 – co 2 do 6 godzin, w dniach 7–10 – co 2 do 8 godzin, od dnia 11 – co 2 do 12 godzin. Dawkę i odstępy w dawkowaniu lekarz może zmienić na podstawie oceny stanu klinicznego pacjenta i znanej odpowiedzi na zawierające FVIIa leki omijające. Po zakończeniu zabiegu podanie dawki 75 μg/kg mc. zalecane jest też przed usuwaniem drenów lub szwów bądź rozpoczęciem fizjoterapii. Leczenie po zabiegu prowadzi się przez co najmniej 5 dni (120 godzin), kontynuując tak długo, jak jest to konieczne do przywrócenia hemostazy i zapewnienia prawidłowego gojenia ran. Dawki maksymalne: nie określono maksymalnej dawki tolerowanej, nie badano też skumulowanych dawek dobowych przekraczających 1025 μg/kg mc. Szczególne grupy: nie ustalono schematu dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku oraz z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie określono skuteczności u dzieci. Sposób podania: w bolusie dożylnym przez 2 minuty lub krócej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na produkty lub białka pochodzące od królików Ostrożnie: - ograniczone dane u pacjentów z wywiadem tętniczej lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (wykluczeni z badań klinicznych) - wrodzona lub nabyta hemofilia z jednoczesnym leczeniem aPCC/PCC lub innymi czynnikami hemostatycznymi - wywiad miażdżycy tętnic, choroby naczyń wieńcowych, choroby naczyniowo-mózgowej, urazu zmiażdżeniowego, posocznicy lub choroby zakrzepowo-zatorowej - potwierdzona, zależna od IgE nadwrażliwość na kazeinę (wyższe ryzyko reakcji nadwrażliwości) - brak danych o skuteczności i bezpieczeństwie u osób w podeszłym wieku - brak danych o skuteczności i bezpieczeństwie w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby

Nie badano interakcji swoiście dla tej substancji. Doświadczenie z innymi produktami zawierającymi FVIIa wskazuje na zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowych przy jednoczesnym stosowaniu z koncentratami czynników zespołu protrombiny. Na podstawie badania nieklinicznego eptakogu alfa nie zaleca się łączenia rFVIIa z rFXIII; brak danych klinicznych dotyczących tej interakcji.

Profil bezpieczeństwa oparty głównie na danych z badań klinicznych. Do najczęściej zgłaszanych należą: dyskomfort w miejscu podania, krwiak w miejscu podania, krwiak pozabiegowy, reakcja związana z wlewem, wzrost temperatury ciała, zawroty głowy oraz ból głowy (wszystkie z częstością ok. 1,3%). Zaburzenia układu nerwowego. Często: zawroty głowy, ból głowy. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania. Często: dyskomfort w miejscu podania, krwiak w miejscu podania. Badania diagnostyczne. Często: wzrost temperatury ciała. Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegowe. Często: krwiak pozabiegowy, reakcja związana z wlewem. Immunogenność. Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach leczniczych, istnieje potencjał działania immunogennego. W zbiorczych danych z trzech kluczowych badań PerSept zidentyfikowano część pacjentów z dodatnim wynikiem testu przesiewowego w kierunku przeciwciał przeciw substancji, m.in. w punkcie wyjściowym przed ekspozycją. U dwóch pacjentów przeciwciała występowały przemijająco, a wykonany test potwierdzający wykazał, że nie miały charakteru neutralizującego. U żadnego pacjenta nie wystąpiły przeciwciała przeciwko białkom mleka króliczego. Ryzyko zakrzepowe. Ostrożnie w stanach związanych z krążącym czynnikiem tkankowym, takich jak zaawansowana miażdżyca lub posocznica, ze względu na ryzyko wywołania zakrzepicy lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.

Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; z ostrożności zaleca się unikanie w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego; nie prowadzono badań oceniających wpływ na laktację ani zawartość w mleku. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo wstrzymaniu/przerwaniu terapii należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność samców; brak danych u ludzi, wpływ na płodność kobiet i mężczyzn nieznany.

Możliwy niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Wynika z ryzyka wystąpienia zawrotów głowy.

Profil farmakokinetyczny odpowiada innym produktom rekombinowanego aktywowanego czynnika VII (rhFVIIa): wzrost stężenia w osoczu następuje krótko po wstrzyknięciu, a spadek od stężenia maksymalnego do wartości wyjściowej po ok. 8–12 h ma charakter dwuwykładniczy. Parametry po pojedynczym bolusie dożylnym u dorosłych (średnia geometryczna): dawka 75 μg/kg mc. – Cmax 938 ng/mL, klirens 5,1 l/h, Vd 8,2 l, AUC0–inf 1008 ng·h/mL, t1/2 2,3 h; dawka 225 μg/kg mc. – Cmax 3211 ng/mL, klirens 4,5 l/h, Vd 7 l, AUC0–inf 3571 ng·h/mL, t1/2 2,0 h. Kinetyka w przybliżeniu liniowa: przy 3,0-krotnym wzroście dawki (75→225 μg/kg mc.) średnia geometryczna AUC0–inf i Cmax rosną odpowiednio 3,5- i 3,4-krotnie. Zależność od masy ciała: obserwowano zwiększenie ekspozycji (AUC i Cmax) wraz ze wzrostem masy ciała, istotne zwłaszcza u pacjentów otyłych, dla każdej z dawek (75 oraz 225 μg/kg mc.). Metabolizm i eliminacja: na podstawie dostępnych opisów literaturowych oczekuje się metabolizmu poprzez proteolizę w wątrobie oraz wydalania z moczem i kałem (aminokwasy). Populacje szczególne: dane farmakokinetyczne u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.