Erdafitynib

Lek przeciwnowotworowy; inhibitor kinazy białkowej. Erdafitynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej pan-receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR). Zwiększa stężenie fosforanów w surowicy – jest to wtórne działanie hamowania FGFR.

Monoterapia dorosłych z nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym z podatnymi zmianami genetycznymi FGFR3, po wcześniejszym otrzymaniu co najmniej jednej linii leczenia zawierającej inhibitor PD-1 lub PD-L1 w stadium nieresekcyjnym lub przerzutowym.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ryzyko chorób oczu, w tym centralnej retinopatii surowiczej z odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki i ubytkami pola widzenia - częstsze występowanie centralnej retinopatii surowiczej u pacjentów w wieku ≥65 lat - ryzyko hiperfosfatemii, mogącej prowadzić do mineralizacji tkanek miękkich, kalcynozy skóry, kalcyfilaksji nieuremicznej, hipokalcemii, niedokrwistości, wtórnej nadczynności przytarczyc, skurczów mięśni, drgawek, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca - ryzyko hipofosfatemii, mogącej objawiać się dezorientacją, drgawkami, ogniskowymi objawami neurologicznymi, niewydolnością serca, niewydolnością oddechową, osłabieniem mięśni, rabdomiolizą i niedokrwistością hemolityczną - jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QT lub mogącymi wywoływać torsades de pointes (leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, antybiotyki makrolidowe, SSRI, metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne) - ryzyko zaburzeń paznokci, w tym onycholizy, odbarwienia paznokci i zanokcicy - ryzyko zaburzeń skóry, w tym suchości skóry, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienia i świądu - ryzyko reakcji fototoksycznych podczas ekspozycji na słońce - ryzyko zapalenia jamy ustnej i suchości w jamie ustnej - możliwe zwiększenie stężenia kreatyniny, hiponatremia, zwiększenie aktywności aminotransferaz i niedokrwistość - działanie embriotoksyczne i teratogenne z ryzykiem dla płodu u kobiet w ciąży - jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP3A4 wymagające dostosowania dawki - jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 - jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 wymagające dostosowania dawki - jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi z powodu zmniejszenia ich skuteczności

Umiarkowane inhibitory CYP2C9 i silne inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie zwiększa ekspozycję na erdafitynib i może prowadzić do nasilenia toksyczności związanej z lekiem. Flukonazol (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) zwiększał Cmax i AUC erdafitynibu odpowiednio do 121% i 148% względem monoterapii; itrakonazol (silny inhibitor CYP3A4 i P-gp) – Cmax do 105%, a AUC∞ do 134% względem monoterapii. Zaleca się rozważenie leków bez potencjału lub z minimalnym potencjałem hamowania enzymów. Przy jednoczesnym podaniu z takim inhibitorem – m.in. itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, flukonazolem, mikonazolem, cerytynibem, klarytromycyną, telitromycyną, elwitegrawirem, rytonawirem, parytaprewirem, sakwinawirem, nefazodonem, nelfinawirem, typranawirem, lopinawirem, amiodaronem, piperyną – należy zmniejszyć dawkę do kolejnej niższej w oparciu o tolerancję. Po odstawieniu inhibitora dawkę można dostosować zgodnie z tolerancją. Pokarm: należy unikać grejpfrutów i pomarańczy sewilskich ze względu na silne hamowanie CYP3A4. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4: karbamazepina (silny induktor CYP3A4 i słaby induktor CYP2C9) zmniejsza ekspozycję na erdafitynib, obniżając Cmax i AUC∞ odpowiednio do 65,4% i 37,7% względem monoterapii. Należy unikać silnych induktorów CYP3A4 – m.in. apalutamidu, enzalutamidu, lumakaftoru, iwosidenibu, mitotanu, ryfapentyny, ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny i ziela dziurawca. Przy umiarkowanych induktorach CYP3A4 – m.in. dabrafenibie, bozentanie, cenobamacie, elagoliksie, efawirenzie, etrawirynie, lorlatynibie, mitapiwacie, modafinilu, peksydartynibie, fenobarbitalu, prymidonie, repotrektynibie, ryfabutynie, sotorazybie, telotrystacie etylowym – dawkę zwiększa się ostrożnie o 1 do 2 mg, dostosowując co dwa do trzech tygodni w oparciu o kliniczne monitorowanie działań niepożądanych, maksymalnie do 9 mg; po odstawieniu induktora dawkę można dostosować zgodnie z tolerancją. Wpływ na inne leki: erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4). Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie można wykluczyć, że indukcja CYP3A4 po podaniu erdafitynibu w monoterapii lub jednoczesne podawanie innych induktorów CYP3A4 może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Zaleca się stosowanie alternatywnej metody niezależnej od induktorów enzymów (np. niehormonalna wkładka wewnątrzmaciczna) lub dodatkowej metody niehormonalnej (np. prezerwatywa) podczas leczenia i przez 1 miesiąc po ostatniej dawce. Substraty P-gp: erdafitynib jest inhibitorem P-gp, a jednoczesne podanie z substratami P-gp może zwiększać ich ekspozycję ogólnoustrojową. Doustne substraty P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (kolchicyna, digoksyna, dabigatran, apiksaban) należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed erdafitynibem lub po nim, aby zminimalizować możliwość wystąpienia interakcji. Substraty OCT2: erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy (wrażliwego substratu OCT2). Leki zmieniające stężenie fosforanów w surowicy: należy ich unikać do czasu oceny stężenia fosforanów w surowicy w okresie od 14 do 21 dni po rozpoczęciu leczenia, ze względu na potencjalny wpływ na decyzję o zwiększeniu dawki.

Bardzo często: hiperfosfatemia, hiponatremia, zmniejszenie apetytu; zaburzenia smaku; centralna retinopatia surowicza, suchość oka; krwawienie z nosa; ze strony przewodu pokarmowego biegunka, zapalenie jamy ustnej (obejmujące owrzodzenie jamy ustnej), suchość w ustach, zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha; zmiany skórne i dotyczące paznokci: zanokcica, onycholiza, onychomadeza, dystrofia paznokci, choroba paznokci, przebarwienie paznokci, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie, suchość skóry; astenia, zmęczenie; niedokrwistość; w badaniach diagnostycznych zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Często: nadczynność przytarczyc; hiperkalcemia, hipofosfatemia; ze strony oka wrzodziejące zapalenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, kseroftalmia, zaćma, zapalenie powiek, zwiększone łzawienie; suchość jamy nosowej; niestrawność; zmiany skórne: onychalgia, onychoklazja, bruzdowanie paznokci, pęknięcia skóry, świąd, złuszczanie skóry, kserodermia, hiperkeratoza, zmiany skórne, egzema, wysypka; ze strony nerek ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek; ze strony wątroby cytoliza wątrobowa, nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia. Niezbyt często: zwapnienie naczyń krwionośnych; krwawienie z łożyska paznokcia, dyskomfort dotyczący paznokci, atrofia skóry, rumień dłoni, toksyczność dla skóry; suchość błony śluzowej. Do działań stopnia 3. lub wyższego należały: zapalenie jamy ustnej, hiponatremia, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, onycholiza, biegunka, hiperfosfatemia, zmniejszony apetyt i dystrofia paznokci. Ciężkie zdarzenia niepożądane zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Centralna retinopatia surowicza: zgłoszono ją u 31,5% pacjentów, z medianą czasu do pierwszego wystąpienia zdarzenia dowolnego stopnia 51 dni; najczęściej niewyraźne widzenie, chorioretinopatia, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, zmniejszenie ostrości widzenia, zaburzenia widzenia, odwarstwienie siatkówki, retinopatia i płyn podsiatkówkowy. Postać stopnia 3. lub 4. odnotowano u 2,7% pacjentów; większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 90 dni leczenia. Kategoria ta obejmuje m.in. odwarstwienie siatkówki, obrzęk siatkówki, chorioretinopatię, surowicze odwarstwienie siatkówki, makulopatię, wysięk naczyniówkowy, niewyraźne i zaburzone widzenie oraz zmniejszoną ostrość widzenia. Inne zaburzenia oka zgłoszono u 36,3% pacjentów; najczęściej suchość oka, zapalenie spojówek i łzawienie. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zaburzeń oka wynosiła 53 dni. Zaburzenia paznokci zgłoszono u 62,6% pacjentów; najczęściej onycholiza, odbarwienie paznokci, zanokcica, dystrofia paznokci i onychomadeza. Ich częstość wzrastała po pierwszym miesiącu ekspozycji, a mediana czasu do wystąpienia dowolnego stopnia wynosiła 63 dni. Zaburzenia skóry zgłoszono u 54,5% pacjentów; najczęściej suchość skóry i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, z medianą czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia 47 dni. Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 83,9% pacjentów; najczęściej biegunka, zapalenie jamy ustnej i suchość w jamie ustnej, z medianą czasu do wystąpienia 15 dni. Hiperfosfatemia: jest przemijającym, spodziewanym działaniem farmakodynamicznym; zgłaszano ją u 78,5% pacjentów. Występowała wcześnie – zdarzenia stopnia 1.–2. zazwyczaj w ciągu pierwszych 3–4 miesięcy, stopnia 3. w ciągu pierwszego miesiąca; mediana czasu do wystąpienia dowolnego stopnia wynosiła 16 dni. Możliwa jest mineralizacja tkanek miękkich – zwapnienie naczyń krwionośnych obserwowano u 0,2% pacjentów. Hiperkalcemię i nadczynność przytarczyc obserwowano odpowiednio u 6,1% i 2,9% pacjentów. Hipofosfatemia: substancja może ją powodować; wystąpiła u 5,6% pacjentów, w stopniu 3.–4. u 1,0%, z medianą czasu do wystąpienia reakcji stopnia 3. 140 dni. Nieprawidłowości laboratoryjne (inne niż hiperfosfatemia) wystąpiły u 53,4% pacjentów. Najczęstsze to niedokrwistość (28,2%; mediana czasu do wystąpienia 44 dni), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (21,7%; 41 dni), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (18%; 37 dni), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (14,2%; 57 dni) oraz hiponatremia (13,4%; 55 dni).

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. Na podstawie mechanizmu działania oraz badań reprodukcyjnych na zwierzętach erdafitynib podany kobiecie ciężarnej może uszkadzać płód; w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję. Przeciwwskazany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety bezwzględnie wymaga takiego leczenia. W razie stosowania w ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie terapii należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego o wysokiej czułości. Wysoce skuteczna antykoncepcja przed rozpoczęciem, w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po ostatniej dawce. Może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych – wskazana metoda niezależna od induktorów enzymów (np. niehormonalna wkładka wewnątrzmaciczna) lub dodatkowa metoda niehormonalna (np. prezerwatywa). Mężczyźni: skuteczna antykoncepcja (np. prezerwatywa) oraz zakaz oddawania i przechowywania nasienia w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po ostatniej dawce. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka ludzkiego oraz o wpływie na karmione dziecko i wytwarzanie mleka; ryzyka dla dziecka nie można wykluczyć. Karmienie piersią należy przerwać w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po ostatniej dawce. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; nie przeprowadzono dedykowanych badań płodności u zwierząt. Na podstawie wstępnej oceny w ogólnych badaniach na zwierzętach oraz farmakologii erdafitynibu nie można wykluczyć zaburzenia płodności samców i samic.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W trakcie leczenia inhibitorami FGFR opisywano zaburzenia oczne, m.in. centralną retinopatię surowiczą oraz zapalenie rogówki. Przy wystąpieniu związanych z leczeniem objawów wpływających na wzrok zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ich ustąpienia.

Wchłanianie po podaniu doustnym niemal całkowite; mediana tmax u zdrowych ochotników 2,5 h (zakres 2–6 h). Posiłek wysokotłuszczowy nie zmienia istotnie klinicznie Cmax i AUC (spadek odpowiednio o 14% i 6%), lecz opóźnia tmax o ok. 1,5 h. Ekspozycja (Cmax, AUC) rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,5–12 mg; stan stacjonarny osiągany po 2 tygodniach dawkowania raz na dobę, średni współczynnik kumulacji 4-krotny. Dobowe wahania stężeń małe (średni stosunek maks./min. 1,47 w stanie stacjonarnym). Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji 0,411 l/kg; wiązanie z białkami osocza 99,7%, preferencyjnie z kwaśną glikoproteiną α1. Metabolizm główną drogą eliminacji. Metabolizowany głównie przez CYP2C9 i CYP3A4 (udział w klirensie całkowitym odpowiednio ok. 39% i 20%) do głównego metabolitu O-demetylowanego. W osoczu dominuje niezmieniony erdafitynib; brak krążących metabolitów. Eliminacja: pozorny klirens całkowity 0,362 l/h; średni efektywny okres półtrwania 58,9 h. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanej [14C] do 16 dni odzyskano 69% w kale (14–21% w postaci niezmienionej) i 19% w moczu (13% niezmieniony). Substrat P-gp; nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu inhibitorów P-gp na farmakokinetykę. Odpowiednia rozpuszczalność w pH 1–7,4; środki obniżające kwasowość (leki zobojętniające, antagoniści H2, inhibitory pompy protonowej) nie wpływają na biodostępność. Sewelamer nie zmienia istotnie klinicznie farmakokinetyki. Nerki: brak istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki przy łagodnych (GFR-MDRD 60–89 ml/min) i umiarkowanych (GFR-MDRD 30–59 ml/min) zaburzeniach czynności nerek w porównaniu z prawidłową (≥90 ml/min). Brak danych przy ciężkich zaburzeniach (GFR-MDRD poniżej 30 ml/min) i przy dializoterapii. Wątroba: brak istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki przy łagodnych (Child-Pugh A) i umiarkowanych (Child-Pugh B) zaburzeniach czynności wątroby. Farmakokinetyka przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby nieznana (ograniczone dane). Bez klinicznie istotnego wpływu wieku (21–92 lata), płci, rasy oraz masy ciała (36–166 kg) na farmakokinetykę. Farmakokinetyki u dzieci i młodzieży nie badano.