Erlotynib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinazy białkowej. Erlotynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu/receptora typu 1 dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, znanego także jako HER1). Hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kinazy tyrozynowej związanej z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu. EGFR ulega ekspresji na powierzchni komórek prawidłowych i nowotworowych; w modelach nieklinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zatrzymania podziałów komórki i (lub) jej śmierci. Mechanizm w guzach z mutacją EGFR: mutacje EGFR mogą prowadzić do istotnej aktywacji antyapoptotycznych oraz proliferacyjnych szlaków sygnałowych. Znacząca skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekaźnictwa sygnału poprzez ścieżkę związaną z EGFR w komórkach guzów wykazujących mutację EGFR jest przypisywana ścisłemu wiązaniu się erlotynibu z miejscem wiążącym ATP w zmutowanej domenie kinazowej receptora EGFR. W wyniku blokowania przekaźnictwa zstępującego zostaje zatrzymana proliferacja komórek oraz indukowana śmierć komórki poprzez wewnętrzną ścieżkę apoptozy. W modelach mysich z wymuszoną ekspresją receptora EGFR z aktywującą mutacją obserwuje się regresję guza.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP): leczenie pierwszego rzutu NDRP miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR. Terapia podtrzymująca w miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR, po stabilizacji choroby uzyskanej chemioterapią pierwszego rzutu. Leczenie miejscowo zaawansowanego NDRP lub NDRP z przerzutami po niepowodzeniu co najmniej jednego wcześniejszego schematu chemioterapii. W nowotworach bez aktywujących mutacji EGFR – tylko gdy inne opcje leczenia uznano za nieodpowiednie. Nie wykazano korzyści w zakresie czasu przeżycia ani innych istotnych klinicznie skutków u pacjentów bez ekspresji EGFR w badaniu immunohistochemicznym (IHC). Rak trzustki: w skojarzeniu z gemcytabiną, w leczeniu raka trzustki z przerzutami. Nie wykazano korzyści co do czasu przeżycia w chorobie miejscowo zaawansowanej.

Podanie doustne; terapia powinna być nadzorowana przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Niedrobnokomórkowy rak płuca: przed leczeniem należy wykonać badanie na obecność mutacji EGFR zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami. Zalecana dawka dobowa wynosi 150 mg, przyjmowana co najmniej godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Rak trzustki: zalecana dawka dobowa wynosi 100 mg, przyjmowana co najmniej godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku, w skojarzeniu z gemcytabiną. Ocena leczenia: jeśli w ciągu pierwszych 4–8 tygodni terapii nie wystąpi wysypka, należy ponownie ocenić zasadność kontynuacji leczenia. Modyfikacja dawki: konieczne zmniejszenie dawki wykonuje się stopniowo, po 50 mg. Dostępne moce: 25 mg, 100 mg i 150 mg; przy jednoczesnym stosowaniu substratów i leków wpływających na CYP3A4 modyfikacja dawki może być konieczna. W razie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zredukować dawkę lub przerwać podawanie. Zaburzenia czynności wątroby: mimo że ekspozycja u pacjentów z umiarkowanie zaburzoną czynnością wątroby (Child-Pugh 7–9) była podobna jak u osób z prawidłową czynnością wątroby, należy zachować ostrożność przy niewydolności wątroby. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (AspAT i AlAT pięciokrotnie przekraczające górną granicę normy); nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: nie badano bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 razy większe niż górna granica normy). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zmiana dawkowania nie wydaje się konieczna; nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku poniżej 18 lat; nie zaleca się stosowania w tej grupie. Palacze tytoniu: palenie zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50–60%. Maksymalna tolerowana dawka u palących pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wynosiła 300 mg, jednak skuteczność dawki 300 mg w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii nie była większa niż dawki zalecanej 150 mg u osób nadal palących. Profil bezpieczeństwa dawek 300 mg i 150 mg był porównywalny, choć przy większej dawce stwierdzono liczbowe zwiększenie częstości wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki; osobom palącym należy zalecić zaprzestanie palenia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby Ostrożnie: - śródmiąższowa choroba płuc lub stany o podobnym obrazie chorobowym, w tym przypadki śmiertelne - nagłe, nowe lub narastające niewyjaśnione objawy płucne (duszność, kaszel, gorączka) wymagające przerwania leczenia do czasu diagnostyki - jednoczesne stosowanie z gemcytabiną wymagające ścisłego monitorowania w kierunku śródmiąższowej choroby płuc - biegunka o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, występująca u ok. 50% leczonych, w tym bardzo rzadkie przypadki śmiertelne - ciężkie lub uporczywe odwodnienie wtórne do biegunki, nudności, jadłowstrętu lub wymiotów, wymagające przerwania leczenia - rzadkie przypadki hipokaliemii i niewydolności nerek, także zakończonych zgonem - obciążenie czynnikami ryzyka odwodnienia, w tym równoczesna chemioterapia i inne leki, choroby predysponujące oraz podeszły wiek - istniejąca wcześniej choroba wątroby lub równoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych - wcześniejsze zaburzenia czynności wątroby lub niedrożność dróg żółciowych, wymagające częstszego monitorowania - ciężkie zmiany czynności wątroby wymagające przerwania leczenia - zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego, także zakończonej zgonem - jednoczesne stosowanie inhibitorów angiogenezy, kortykosteroidów, NLPZ lub taksanów oraz wrzód trawienny lub choroba uchyłkowa jelit w wywiadzie - pęcherzowe i złuszczające zmiany skórne, w tym rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksyczno-rozpływnej martwicy naskórka, niekiedy śmiertelne - objawy sugerujące zapalenie rogówki, takie jak zapalenie oka, łzawienie, światłowstręt, nieostre widzenie, ból lub zaczerwienienie oka - wcześniejsze zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub ciężka postać suchości oka - stosowanie soczewek kontaktowych jako czynnik ryzyka zapalenia i owrzodzenia rogówki - palenie tytoniu powodujące klinicznie istotne zmniejszenie stężenia erlotynibu w osoczu - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (zmniejszenie skuteczności) lub silnych inhibitorów CYP3A4 (nasilenie toksyczności), których należy unikać - jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 lub leków zobojętniających, zmniejszających biodostępność erlotynibu - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm i profil enzymatyczny: silnie działający inhibitor CYP1A1, umiarkowany inhibitor CYP3A4 i CYP2C8, a in vitro również silny inhibitor sprzęgania z kwasem glukuronowym przez UGT1A1. Fizjologiczne znaczenie hamowania CYP1A1 nie jest znane z uwagi na znacznie ograniczoną ekspresję tego izoenzymu w tkankach ludzkich. Metabolizowany przez cytochromy P450 w wątrobie, głównie CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2; w klirensie metabolicznym może uczestniczyć także metabolizm pozawątrobowy – CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych. Inhibitory CYP3A4: silne inhibitory CYP3A4 zmniejszają metabolizm erlotynibu i zwiększają jego stężenie w osoczu. Ketokonazol (200 mg doustnie dwa razy na dobę przez 5 dni) zwiększał ekspozycję na erlotynib – AUC o 86% i Cmax o 69%. Ostrożność przy jednoczesnym leczeniu erlotynibem i silnym inhibitorem CYP3A4, np. azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol), inhibitorami proteazy, erytromycyną lub klarytromycyną. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę, zwłaszcza przy objawach toksyczności. Induktory CYP3A4: silne induktory CYP3A4 nasilają metabolizm i istotnie zmniejszają stężenie erlotynibu w osoczu. Ryfampicyna (600 mg doustnie raz na dobę przez 7 dni) zmniejszała medianę AUC erlotynibu o 69%. Należy unikać jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4. Gdy skojarzenie z silnym induktorem CYP3A4 (np. ryfampicyną) jest konieczne, rozważa się zwiększenie dawki do 300 mg, ze ścisłą kontrolą bezpieczeństwa (czynność nerek i wątroby oraz stężenie elektrolitów). Przy dobrej tolerancji przez okres dłuższy niż 2 tygodnie można rozważyć dalsze zwiększenie dawki do 450 mg z uważnym monitorowaniem bezpieczeństwa. Ekspozycja może się zmniejszać także pod wpływem innych induktorów, np. fenytoiny, karbamazepiny, barbituranów lub ziela dziurawca (Hypericum perforatum) – zaleca się ostrożność i w miarę możliwości leki niebędące induktorami CYP3A4. Inhibitory CYP1A2: cyprofloksacyna, umiarkowany inhibitor CYP1A2, zwiększała ekspozycję na erlotynib (AUC o 39%) bez znamiennej statystycznie zmiany Cmax. Ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyprofloksacyny lub silnego inhibitora CYP1A2 (np. fluwoksaminy); jeśli wystąpią działania niepożądane, można zmniejszyć dawkę erlotynibu. Wpływ na sprzęganie z kwasem glukuronowym: hamowanie glukuronidacji może wywoływać interakcje z lekami będącymi substratami UGT1A1 wydalanymi wyłącznie tą drogą. U osób z niską ekspresją UGT1A1 lub genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami glukuronidacji (np. choroba Gilberta) możliwe jest zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy – wymagana ostrożność. Substraty CYP3A4: wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie z prototypowymi substratami CYP3A4 (midazolam, erytromycyna) nie wpływało na ich klirens, ale zmniejszało biodostępność doustnego midazolamu do 24%. Erlotynib nie wpływał na farmakokinetykę paklitakselu (substrat CYP3A4/2C8), więc istotne interakcje wpływające na klirens innych substratów CYP3A4 są mało prawdopodobne. Pochodne kumaryny: u pacjentów przyjmujących erlotynib zgłaszano interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny, w tym z warfaryną, prowadzące do zwiększenia INR i incydentów krwawień, niekiedy zakończonych zgonem. Zaleca się regularne monitorowanie czasu protrombinowego lub INR. Statyny: jednoczesne stosowanie ze statynami może zwiększać ryzyko miopatii wywołanej statynami, łącznie z rzadko występującą rabdomiolizą. Inhibitory glikoproteiny-P: erlotynib jest substratem glikoproteiny-P, a jednoczesne stosowanie jej inhibitorów (np. cyklosporyny lub werapamilu) może zmieniać jego dystrybucję i(lub) eliminację. Następstwa m.in. dla toksyczności OUN nie są ustalone – zalecana ostrożność. Leki zmieniające pH żołądka: rozpuszczalność erlotynibu maleje przy pH powyżej 5, więc leki zmieniające pH w górnym odcinku przewodu pokarmowego mogą zmniejszać jego biodostępność. Omeprazol (inhibitor pompy protonowej) zmniejszał AUC o 46% i Cmax o 61%. Ranitydyna w dawce 300 mg zmniejszała AUC o 33% i Cmax o 54%. Zwiększenie dawki erlotynibu nie kompensuje utraty ekspozycji. Przy naprzemiennym podaniu – erlotynib 2 h przed lub 10 h po ranitydynie 150 mg 2×/d – AUC i Cmax zmniejszały się tylko o 15% i 17%. Należy unikać skojarzenia z inhibitorami pompy protonowej. Jeśli konieczne są leki zobojętniające, podaje się je co najmniej 4 h przed lub 2 h po dobowej dawce erlotynibu, a przy ranitydynie oba leki naprzemiennie (erlotynib co najmniej 2 h przed lub 10 h po ranitydynie). Gemcytabina: w badaniu fazy Ib nie stwierdzono istotnego wzajemnego wpływu na farmakokinetykę erlotynibu i gemcytabiny. Karboplatyna/paklitaksel: erlotynib zwiększa stężenie platyny w surowicy – skojarzenie z karboplatyną i paklitakselem zwiększało całkowite AUC platyny o 10,6%. Mimo znamienności statystycznej kliniczne znaczenie tej zmiany nie jest istotne. W praktyce klinicznej zwiększoną ekspozycję na karboplatynę mogą powodować inne czynniki, np. niewydolność nerek. Nie zanotowano znaczącego wpływu karboplatyny lub paklitakselu na właściwości farmakokinetyczne erlotynibu. Kapecytabina: kapecytabina może zwiększać stężenie erlotynibu – przy jednoczesnym podaniu odnotowano statystycznie istotne zwiększenie AUC i graniczne zwiększenie Cmax erlotynibu. Nie zaobserwowano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapecytabiny. Inhibitory proteasomów: ze względu na mechanizm działania inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, mogą wpływać na działanie inhibitorów EGFR, w tym erlotynibu. Palenie tytoniu: u palaczy palenie po 24 h od podania erlotynibu zmniejszało AUCinf, Cmax i stężenie leku w osoczu odpowiednio 2,8-; 1,5- i 9-krotnie. Palących należy zachęcać do zaprzestania palenia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ palenie może zmniejszać stężenie leku w osoczu. Nie wykazano korzyści z dawki 300 mg w porównaniu z 150 mg u czynnych palaczy; bezpieczeństwo było porównywalne, choć przy większej dawce liczbowo częstsze były wysypka, choroba śródmiąższowa płuc i biegunka.

Najczęstsze: wysypka i biegunka; większość tych reakcji ma nasilenie stopnia 1/2 i ustępuje bez interwencji, natomiast wysypka i biegunka stopnia 3 wystąpiły u odpowiednio 9% i 4% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, a mediana czasu do wystąpienia biegunki 12 dni. Wysypka obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry; najczęściej objawia się jako łagodne lub umiarkowanie nasilone zmiany rumieniowe lub grudkowo-krostkowe, mogące pojawić się lub nasilać na skórze wystawionej na działanie promieni słonecznych. Biegunka może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek; obejmuje przypadki śmiertelne. Zakażenia i zaburzenia metaboliczne: bardzo często zakażenia, jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała; mogą wystąpić ciężkie zakażenia z neutropenią lub bez, obejmujące zapalenie płuc, posocznicę i zapalenie tkanki łącznej. Zaburzenia psychiczne i układu nerwowego: bardzo często depresja; neuropatia; ból głowy. Zaburzenia oka: bardzo często suche zapalenie rogówki i spojówek oraz zapalenie spojówek; często zapalenie rogówki, zapalenie spojówek; niezbyt często zmiany dotyczące rzęs, w tym wrastanie rzęs, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs; rzadko perforacje rogówki, owrzodzenia rogówki, zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia oddechowe: bardzo często duszność, kaszel; często krwawienie z nosa; niezbyt często śródmiąższowa choroba płuc. Śródmiąższowa choroba płuc obejmuje przypadki śmiertelne u pacjentów otrzymujących erlotynib z powodu NDRP lub innych zaawansowanych nowotworów litych; większą częstość występowania zaobserwowano wśród pacjentów w Japonii. Leczenie należy przerwać w razie wystąpienia niewyjaśnionych objawów płucnych, takich jak duszność, kaszel i gorączka. Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często biegunka, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha, dyspepsja, wzdęcia; często krwawienie z przewodu pokarmowego; niezbyt często perforacje przewodu pokarmowego; rzadko odma jelit. Krwawienie z przewodu pokarmowego obejmuje przypadki śmiertelne; w badaniach klinicznych niektóre przypadki były związane z jednoczesnym podaniem warfaryny, a niektóre z jednoczesnym podaniem NLPZ. Perforacje przewodu pokarmowego również obejmują przypadki śmiertelne. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: bardzo często nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby; rzadko niewydolność wątroby, zapalenie wątroby; częstość nieznana ostre zapalenie wątroby. Nieprawidłowości obejmują zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny; zaburzenia te miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego, były przemijające lub wiązały się z obecnością przerzutów w wątrobie. Niewydolność wątroby obejmuje przypadki śmiertelne; czynniki ryzyka mogą obejmować występującą wcześniej chorobę wątroby lub jednoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często wysypka, świąd; często łysienie, suchość skóry, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych, trądzik/trądzikopodobne zapalenie skóry, bruzdy na skórze; niezbyt często hirsutyzm, zmiany brwi, kruche i wiotkie paznokcie, łagodne reakcje skórne, takie jak hiperpigmentacja; rzadko zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej; bardzo rzadko zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka obejmuje przypadki śmiertelne. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często niewydolność nerek; niezbyt często zapalenie nerek, białkomocz. Zaburzenia ogólne: bardzo często zmęczenie, gorączka, dreszcze.

Brak wystarczających danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego ani nieprawidłowego porodu. Mimo to nie można wykluczyć niepożądanego działania na ciążę, ponieważ badania na szczurach i królikach wykazały zwiększenie śmiertelności zarodka i płodu. Ryzyko stosowania u ludzi nie jest znane. U kobiet ciężarnych leczenie można kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: należy unikać zachodzenia w ciążę podczas stosowania erlotynibu. W trakcie leczenia i co najmniej przez 2 tygodnie po jego zakończeniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy erlotynib przenika do mleka matki. Ze względu na nieznany potencjalny szkodliwy wpływ na karmione piersią niemowlę, karmienie piersią odradza się podczas przyjmowania erlotynibu oraz przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność: badania na zwierzętach nie wykazały zaburzenia płodności. Nie można jednak wykluczyć niepożądanego działania na płodność, ponieważ w badaniach na zwierzętach wykazano wpływ na parametry związane z rozrodczością. Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; erlotynib nie powoduje upośledzenia sprawności umysłowej.

Wchłanianie i biodostępność: maksymalne stężenia w osoczu osiągane w ciągu ok. 4 godzin po podaniu doustnym; całkowita biodostępność ok. 59%, a ekspozycja po podaniu doustnym może zwiększać się pod wpływem pożywienia (do niemal 100% w obecności pokarmu). Ekspozycja jest mniejsza u palaczy niż u osób niepalących. Dystrybucja: średnia rzeczywista objętość dystrybucji 232 l; dystrybucja do tkanki nowotworowej. Wiązanie z białkami osocza w ok. 95%, z albuminami surowicy i z kwaśną α1-glikoproteiną (AAG). Metabolizm: metabolizowany w wątrobie przez cytochrom CYP, głównie CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2; w klirensie może uczestniczyć metabolizm pozawątrobowy z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych. Trzy główne szlaki metaboliczne: O-demetylacja po jednej lub obu stronach łańcucha z późniejszym utlenianiem do kwasów karboksylowych; utlenianie grupy acetylenowej z następczą hydrolizą do kwasu arylokarboksylowego; hydroksylacja pierścienia aromatycznego grupy fenyloacetylenowej. Główne czynne metabolity OSI-420 i OSI-413 (produkty O-demetylacji po jednej stronie łańcucha) wykazują siłę działania porównywalną z erlotynibem w testach in vitro i w modelach nowotworów in vivo. Eliminacja: wydalanie przede wszystkim w postaci metabolitów z kałem (>90%), wydalanie nerkowe stanowi jedynie ok. 9% dawki doustnej; mniej niż 2% dawki wydala się w postaci macierzystego leku. Średni całkowity klirens 4,47 l/h, mediana okresu półtrwania 36,2 godz.; stan stacjonarny osiągany po ok. 7–8 dniach. Czynniki wpływające na farmakokinetykę: brak klinicznie istotnej zależności całkowitego klirensu od wieku, masy ciała, płci i grupy etnicznej. Z farmakokinetyką korelowały stężenie bilirubiny całkowitej, AAG oraz aktualne palenie papierosów; zwiększone stężenia bilirubiny i AAG wiązały się z wolniejszym wydalaniem. U palaczy szybkość wydalania erlotynibu była większa. Zaburzenia czynności nerek: erlotynib i metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki – z moczem <9% pojedynczej dawki. Nie wydaje się konieczne dostosowanie dawki w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek, natomiast stosowanie w ciężkiej niewydolności nerek nie jest zalecane. Brak klinicznie istotnej zależności między wydalaniem erlotynibu a klirensem kreatyniny; brak danych dla pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Brak danych także dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy przekraczającym 1,5-krotność górnej granicy normy. Zaburzenia czynności wątroby: erlotynib jest wydalany przede wszystkim przy udziale wątroby. W umiarkowanej niewydolności wątroby (Child-Pugh 7–9) ekspozycja (AUC) była zbliżona do wartości u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby; Cmax było znamiennie mniejsze, lecz różnica ta nie jest klinicznie istotna. Zaleca się ostrożność w zaburzeniach czynności wątroby oraz rozważenie zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia w razie wystąpienia działań niepożądanych. Brak danych dotyczących wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę; stosowanie w ciężkiej niewydolności wątroby nie jest zalecane z uwagi na brak danych.