Ertapenem

Karbapenemowy antybiotyk beta-laktamowy; o działaniu i zastosowaniu zbliżonym do imipenemu, lecz w odróżnieniu od niego bardziej oporny na nerkową dehydropeptydazę I, przez co nie wymaga podawania z inhibitorem enzymu, np. cylastatyną. Mechanizm: hamowanie syntezy bakteryjnej ściany komórkowej przez wiązanie z białkami wiążącymi penicylinę (PBP); wobec Escherichia coli największe powinowactwo do PBP 2 i PBP 3. Efekt PK/PD: jak w przypadku innych beta-laktamów, ze skutecznością najlepiej koreluje czas, w którym stężenie osoczowe przekracza najmniejsze stężenie hamujące (MIC) wzrost drobnoustrojów. Aktywność przeciwbakteryjna: wystarczająco odporny na hydrolizę większością beta-laktamaz, w tym penicylinaz, cefalosporynaz oraz beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum substratowym (z wyjątkiem metalo-beta-laktamaz). In vitro nieco bardziej aktywny niż imipenem, ale o węższym spektrum; nieaktywny wobec Acinetobacter oraz Pseudomonas aeruginosa. Oporność: gronkowce i enterokoki metycylinooporne są oporne z powodu niewrażliwości docelowego PBP; P. aeruginosa i inne bakterie niefermentujące zwykle oporne, prawdopodobnie wskutek ograniczonej penetracji i aktywnego efluksu. Oporność rzadka wśród Enterobacteriaceae, wobec których zwykle działa aktywnie, w tym na szczepy ESBL-dodatnie; rozwój oporności obserwuje się jednak, gdy obecności ESBL lub innych silnych beta-laktamaz (np. typu AmpC) towarzyszy zmniejszenie przepuszczalności z braku białek porynowych lub nasilony efluks. Rzadko oporność wynika z nabycia beta-laktamaz o istotnej aktywności hydrolizującej karbapenemy (np. metalo-beta-laktamaz typu IMP i VIM lub KPC). Mechanizm działania różni się od chinolonów, aminoglikozydów, makrolidów i tetracyklin, bez oporności krzyżowej typu „target-based” z tymi substancjami.

Zakażenia wywołane przez bakterie wrażliwe lub bardzo prawdopodobnie wrażliwe na ertapenem, gdy konieczne jest leczenie pozajelitowe, u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat oraz u dorosłych: - zakażenia w obrębie jamy brzusznej; - pozaszpitalne zapalenie płuc; - ostre zakażenia ginekologiczne; - zakażenia skóry i tkanek miękkich w przypadku stopy cukrzycowej. Profilaktyka: zapobieganie zakażeniu miejsca operowanego po planowym zabiegu chirurgicznym okrężnicy lub odbytnicy; wg innej charakterystyki – w zapobieganiu zakażeniu miejsca operowanego po planowym zabiegu chirurgicznym jelita grubego.

Podanie dożylne, we wlewie trwającym 30 minut. Podanie dożylne; ertapenem podawany w infuzji dożylnej trwającej 30 minut. Leczenie. Dorośli i młodzież (13–17 lat): 1 g raz na dobę dożylnie. Niemowlęta i dzieci (3 miesiące–12 lat): 15 mg/kg mc. dwa razy na dobę dożylnie, nie więcej niż 1 g na dobę. Zapobieganie zakażeniom miejsca operowanego. Dorośli: pojedyncza dawka dożylna 1 g, której podawanie zaleca się zakończyć w ciągu 1 godziny przed cięciem chirurgicznym, w profilaktyce zakażeń miejsca operowanego po planowym zabiegu chirurgicznym okrężnicy lub odbytnicy. Czas leczenia. Zazwyczaj 3–14 dni; czas leczenia zależy od rodzaju i stopnia nasilenia zakażenia oraz od wywołującego je patogenu bądź patogenów. Po stwierdzeniu poprawy klinicznej, o ile jest to wskazane, można zmienić na odpowiedni doustny lek przeciwbakteryjny. Populacje szczególne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy – brak danych. Zaburzenia czynności nerek. Można stosować u dorosłych z zaburzeniami nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego; przy klirensie kreatyniny >30 ml/min/1,73 m² nie ma konieczności zmiany dawkowania. W ciężkich zaburzeniach czynności nerek dane są niewystarczające do określenia dawkowania, dlatego nie należy stosować u tych pacjentów. Brak danych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Hemodializa. Dane u pacjentów hemodializowanych niewystarczające do określenia dawkowania, dlatego nie należy stosować u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Podeszły wiek. Stosować dawkę zalecaną, z wyjątkiem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne karbapenemy - ciężka nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na inne antybiotyki beta-laktamowe, np. penicyliny lub cefalosporyny Ostrożnie: - nadwrażliwość na liczne alergeny w wywiadzie - podeszły wiek oraz wcześniejsze zaburzenia OUN, np. zmiany chorobowe mózgu lub przebyte napady drgawek - zaburzenia czynności nerek jako czynnik ryzyka encefalopatii indukowanej ertapenemem - jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i (lub) walproinianu sodowego - dzieci w wieku poniżej dwóch lat - brak danych u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy

Kwas walproinowy/walproinian sodu: karbapenemy mogą obniżać stężenie kwasu walproinowego poniżej zakresu terapeutycznego; grozi to niedostateczną kontrolą napadów padaczkowych, dlatego jednoczesne stosowanie z ertapenemem nie jest zalecane, a alternatywą jest podanie innego leku przeciwbakteryjnego lub przeciwdrgawkowego. Probenecyd: hamuje nerkowe wydalanie ertapenemu, zwiększając jego stężenie w osoczu i wydłużając okres półtrwania w fazie eliminacji. Interakcje na drodze glikoproteiny P lub cytochromu P450: mało prawdopodobne interakcje wynikające z hamowania klirensu zależnego od glikoproteiny P lub cytochromu P (CYP).

Profil bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci jest porównywalny; działania niepożądane związane z ertapenemem wystąpiły u około 20% leczonych dorosłych, a z powodu działań niepożądanych leczenie przerwano u 1,3% pacjentów. U dorosłych najczęściej obserwowano biegunkę (4,8%), powikłania dotyczące żyły, do której podawano ertapenem (4,5%) oraz nudności (2,8%), a w badaniach laboratoryjnych zwiększenie aktywności AlAT (4,6%), AspAT (4,6%), fosfatazy alkalicznej (3,8%) i liczby płytek krwi (3,0%). U dzieci i młodzieży (od 3 miesięcy do 17 lat) działania niepożądane zaobserwowano u około 20,8% pacjentów leczonych tą substancją; leczenie po pojawieniu się działań niepożądanych przerwano u 0,5% pacjentów. W tej grupie najczęstsze były biegunka (5,2%) i ból w miejscu infuzji (6,1%), a wśród odchyleń laboratoryjnych zmniejszenie liczby białych krwinek obojętnochłonnych (3,0%), zwiększenie aktywności AlAT (2,9%) i AspAT (2,8%). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: niezbyt często kandydoza jamy ustnej, kandydoza, zakażenia grzybicze, rzekomobłoniaste zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, stan zapalny pochwy; rzadko zapalenie płuc, grzybica skóry, zakażenie rany pooperacyjnej, zakażenie dróg moczowych. Krew i układ chłonny: rzadko neutropenia, małopłytkowość. Układ immunologiczny: rzadko alergia; z częstością nieznaną anafilaksja, w tym reakcje anafilaktoidalne. Metabolizm i odżywianie: niezbyt często jadłowstręt; rzadko hipoglikemia. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często bezsenność, splątanie; rzadko pobudzenie, stany lękowe, depresja; z częstością nieznaną zmiany stanu psychicznego (w tym zachowania agresywne, majaczenie, dezorientacja, inne zmiany psychiczne); u dzieci z częstością nieznaną zmiany stanu psychicznego (w tym zachowania agresywne). Układ nerwowy: często ból głowy; niezbyt często zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku, drgawki; rzadko drżenia, omdlenia; z częstością nieznaną omamy, obniżony poziom świadomości, dyskineza, mioklonie, zaburzenia chodu, encefalopatia. U dzieci ból głowy niezbyt często, a omamy z częstością nieznaną. Oczy: rzadko zaburzenia twardówki. Serce: niezbyt często bradykardia zatokowa; rzadko arytmia, częstoskurcz. Naczynia: często powikłania żylne po podaniu infuzji, zapalenie żył i (lub) zapalenie zakrzepowe żył; niezbyt często niedociśnienie; rzadko krwotok, podwyższone ciśnienie tętnicze. U dzieci niezbyt często nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie. Układ oddechowy: niezbyt często duszność, dolegliwości w obrębie przełyku; rzadko obrzęk śluzówki nosa, kaszel, krwawienie z nosa, rzężenia, świszczący oddech. Żołądek i jelita: często biegunka, nudności, wymioty; niezbyt często zaparcia, zarzucanie kwaśnego soku żołądkowego, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha; rzadko dysfagia, nietrzymanie stolca, zapalenie otrzewnej w obrębie miednicy; z częstością nieznaną przebarwienia zębów. U dzieci biegunka często, a niezbyt często odbarwione stolce, smoliste stolce. Wątroba i drogi żółciowe: rzadko zapalenie pęcherzyka żółciowego, żółtaczka, zaburzenia czynności wątroby. Skóra i tkanka podskórna: często wysypka, świąd; niezbyt często rumień, pokrzywka; rzadko zapalenie skóry, złuszczanie skóry, zapalenie naczyń z nadwrażliwości; z częstością nieznaną ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS). U dzieci często pieluszkowe zapalenie skóry, niezbyt często rumień, wysypka, wybroczyny. Mięśnie i tkanka łączna: rzadko skurcze mięśni, ból barku; z częstością nieznaną osłabienie mięśni. Nerki i drogi moczowe: rzadko niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: rzadko poronienie. Układ rozrodczy i piersi: rzadko krwawienie z dróg rodnych. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: niezbyt często wynaczynienie, osłabienie/zmęczenie, gorączka, obrzęk/opuchlizna, ból w obrębie klatki piersiowej; rzadko stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie. U dzieci często ból w miejscu wlewu, niezbyt często pieczenie w miejscu wlewu, świąd w miejscu wlewu, rumień w miejscu wlewu, rumień w miejscu wstrzyknięcia, nadmierne ocieplenie w miejscu wlewu. Badania laboratoryjne – biochemia: często zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej; niezbyt często zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, bilirubiny bezpośredniej, bilirubiny pośredniej, kreatyniny, mocznika i glukozy w surowicy; rzadko zmniejszenie stężenia wodorowęglanów, kreatyniny i potasu w surowicy, zwiększenie aktywności LDH, stężenia fosforu i potasu w surowicy. Hematologia: często zwiększenie liczby płytek krwi; niezbyt często zmniejszenie liczby białych krwinek, liczby płytek krwi, granulocytów podzielonych, stężenia hemoglobiny, hematokrytu, zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych, czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, czasu protrombinowego, liczby granulocytów podzielonych i krwinek białych; rzadko zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie liczby granulocytów z jądrem pałeczkowatym, limfocytów, metamielocytów, monocytów, mielocytów, występowanie limfocytów atypowych. Badanie moczu: niezbyt często zwiększenie liczby bakterii, białych krwinek, komórek nabłonka i krwinek czerwonych w moczu, występowanie drożdżaków w moczu; rzadko zwiększenie stężenia urobilinogenu. Ponadto niezbyt często dodatni wynik wykrywający toksyny Clostridioides difficile.

Brak odpowiednio zaprojektowanych, kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania ertapenemu u kobiet w okresie ciąży. W modelach zwierzęcych badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród i rozwój noworodków. Stosowanie w ciąży dopuszczalne wyłącznie warunkowo: ertapenemu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad ewentualnym zagrożeniem dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – ertapenem przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość niekorzystnego oddziaływania na noworodka, kobiety nie powinny karmić piersią w okresie przyjmowania ertapenemu. Płodność: brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań klinicznych dotyczących wpływu stosowania ertapenemu na płodność u mężczyzn i kobiet. W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono występowania jakiegokolwiek bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności.

Wiązanie z białkami osocza: ertapenem w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi; stopień wiązania zmniejsza się wraz ze wzrostem stężenia w osoczu, sięgając około 95% przy niskich stężeniach. Metabolizm: udział wątroby niewielki; po podaniu we wlewie dożylnym znakowanego izotopem ertapenemu w dawce 1 g aktywność promieniotwórcza przypadała głównie na ertapenem (94%). Głównym metabolitem jest pochodna powstająca w wyniku hydrolizy i otwarcia pierścienia beta-laktamowego w reakcji z udziałem dehydropeptydazy-I. In vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej ertapenem nie hamuje metabolizmu z udziałem sześciu głównych izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. W przeciwieństwie do imipenemu ertapenem jest bardziej stabilny wobec nerkowej dehydropeptydazy I i nie wymaga podawania z cylastatyną hamującą ten enzym. Eliminacja: głównie nerkowa. Po podaniu dożylnym 1 g znakowanego izotopem ertapenemu około 80% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 10% w kale. Z 80% wykrywanego w moczu około 38% wydalane jest w postaci niezmienionej, a około 37% w postaci metabolitu o otwartym pierścieniu. Okres półtrwania: u zdrowych młodych dorosłych i pacjentów w wieku 13–17 lat po dożylnym podaniu 1 g średni okres półtrwania w osoczu wynosił około 4 godziny; u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat około 2,5 godziny. Może być wydłużony w niewydolności nerek. Farmakokinetyka i dawka: AUC u dorosłych zwiększa się prawie proporcjonalnie do dawki w zakresie od 0,5 g do 2 g na dobę, a po wielokrotnym podaniu dożylnym w tym zakresie nie stwierdzono kumulacji. Populacje szczególne – płeć: stężenia w osoczu u mężczyzn i kobiet są porównywalne. Wiek podeszły: po podaniu dożylnym 1 g lub 2 g stężenia w osoczu są nieco wyższe (odpowiednio o około 39% i 22%) u zdrowych osób w wieku ≥65 lat w porównaniu z osobami młodszymi. Dzieci i młodzież: klirens osoczowy u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 12 lat jest około 2-krotnie wyższy niż u dorosłych. Niewydolność wątroby: farmakokinetyki nie określono u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak ze względu na niewielki udział wątroby w metabolizmie nie oczekuje się istotnego wpływu, dlatego dostosowanie dawki nie jest wymagane. Niewydolność nerek: przy łagodnych zaburzeniach (Clcr 60–90 ml/min/1,73 m²) łączne AUC ertapenemu oraz AUC frakcji niezwiązanej są zbliżone do wartości u osób zdrowych; przy umiarkowanych zaburzeniach (Clcr 31–59 ml/min/1,73 m²) są zwiększone odpowiednio około 1,5-krotnie i 1,8-krotnie; przy ciężkich zaburzeniach (Clcr 5–30 ml/min/1,73 m²) odpowiednio około 2,6-krotnie i 3,4-krotnie; u pacjentów wymagających hemodializy odpowiednio około 2,9-krotnie i 6-krotnie w okresach pomiędzy dializami. Dializa: po dożylnym podaniu jednorazowej dawki 1 g bezpośrednio przed hemodializą około 30% dawki występowało w dializacie. Brak danych dotyczących stosowania u dzieci z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności nie ustalono dawkowania u pacjentów z zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz wymagających hemodializy, dlatego nie należy stosować ertapenemu w tej grupie.