Ertugliflozyna

Inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2); grupa: leki stosowane w cukrzycy, kod ATC A10BK04. SGLT2 to główne białko transportowe odpowiadające za zwrotne wchłanianie glukozy z przesączu kłębuszkowego do krwiobiegu. Ertugliflozyna działa jako silny, selektywny i odwracalny inhibitor SGLT2. Zahamowanie SGLT2 zmniejsza nerkową reabsorpcję filtrowanej glukozy oraz obniża próg nerkowy dla glukozy, co nasila jej wydalanie z moczem. Efekt farmakodynamiczny: zależne od dawki zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem, obserwowane zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Dawki 5 mg i 15 mg wywołują niemal maksymalne wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2, odpowiadające 87% i 96% maksymalnej inhibicji.

Cukrzyca typu 2 u dorosłych – niedostatecznie kontrolowana, jako uzupełnienie diety i wysiłku fizycznego. Monoterapia, gdy metformina jest niewłaściwa z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań; w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.

Podanie doustne, raz na dobę. Dawka początkowa 5 mg raz na dobę. U pacjentów tolerujących 5 mg raz na dobę dawkę można zwiększyć do 15 mg raz na dobę, gdy konieczna jest dodatkowa kontrola glikemii. Skojarzenia: w połączeniu z insuliną lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu ograniczenia ryzyka hipoglikemii. Przed rozpoczęciem: u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową zaleca się wyrównanie tego stanu przed rozpoczęciem leczenia. Zaburzenia czynności nerek: zaleca się ocenę czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów z eGFR < 45 ml/min/1,73 m² lub klirensem kreatyniny < 45 ml/min. Pominięta dawka: należy przyjąć ją jak najszybciej, jednak nie wolno przyjmować dwóch dawek tego samego dnia. Sposób podania: doustnie raz na dobę, rano, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Przy trudnościach z połykaniem tabletkę można przełamać lub pokruszyć, gdyż postać charakteryzuje się natychmiastowym uwalnianiem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - cukrzyca typu 1 Ostrożnie: - ryzyko objawowego niedociśnienia tętniczego wskutek diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej, zwłaszcza przy zaburzeniach czynności nerek (eGFR &lt;60 ml/min/1,73 m² lub CrCl &lt;60 ml/min), wieku ≥65 lat, stosowaniu leków moczopędnych lub przeciwnadciśnieniowych - stany prowadzące do utraty płynów (np. zaburzenia żołądkowo-jelitowe), wymagające monitorowania objętości i elektrolitów oraz rozważenia czasowego przerwania leczenia - ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej, w tym zagrażającej życiu i zakończonej zgonem - pacjenci obciążeni większym ryzykiem kwasicy ketonowej: z niską rezerwą komórek beta trzustki, niskim stężeniem peptydu C, utajoną cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych, zapaleniem trzustki w wywiadzie, ograniczonym spożyciem pokarmów, ciężkim odwodnieniem, zmniejszonymi dawkami insuliny lub zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę wskutek ostrej choroby, zabiegu lub nadużywania alkoholu - poważny zabieg chirurgiczny lub ostra, ciężka choroba wymagająca hospitalizacji, wymagające przerwania leczenia - przebyta wcześniej kwasica ketonowa podczas leczenia inhibitorem SGLT2 – niezalecane ponowne rozpoczynanie, o ile nie usunięto innego czynnika wywołującego - zwiększona liczba przypadków amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palców u stóp) obserwowana w badaniach z inhibitorami SGLT2, przy czym nie wiadomo, czy jest to działanie wspólne dla całej klasy – zalecana profilaktyczna pielęgnacja stóp - umiarkowane zaburzenia czynności nerek ze zmniejszoną skutecznością; niezalecane rozpoczynanie przy eGFR &lt;45 ml/min/1,73 m² lub CrCl &lt;45 ml/min - konieczność przerwania leczenia przy utrzymującym się eGFR &lt;30 ml/min/1,73 m² lub CrCl &lt;30 ml/min - jednoczesne stosowanie insuliny lub leków zwiększających jej wydzielanie – ryzyko hipoglikemii, celowe zmniejszenie ich dawki - zwiększone ryzyko zakażeń grzybiczych narządów płciowych, zwłaszcza przy takich zakażeniach w wywiadzie oraz u nieobrzezanych mężczyzn - ryzyko zakażeń układu moczowego – rozważyć czasowe przerwanie w odmiedniczkowym zapaleniu nerek lub posocznicy moczopochodnej - ryzyko martwiczego zapalenia powięzi krocza (zgorzel Fourniera) – rzadkiego, ciężkiego i mogącego zagrażać życiu - pacjenci w podeszłym wieku – większe ryzyko zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej i zaburzeń czynności nerek - brak danych u pacjentów z niewydolnością serca klasy IV wg NYHA - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Interakcje farmakodynamiczne: nasilenie działania leków moczopędnych ze zwiększeniem ryzyka odwodnienia i niedociśnienia tętniczego. W skojarzeniu z insuliną oraz lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny (pochodne sulfonylomocznika) – zwiększone ryzyko hipoglikemii, ponieważ insulina i leki zwiększające wydzielanie insuliny powodują hipoglikemię. Może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Interakcje farmakokinetyczne: głównym mechanizmem klirensu jest metabolizm z udziałem enzymów UGT1A9 i UGT2B7. Podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny (induktora UGT oraz cytochromu P450) powoduje zmniejszenie AUC i Cmax ertugliflozyny odpowiednio o 39% i 15%; to zmniejszenie ekspozycji nie jest uznawane za istotne klinicznie i nie zaleca się modyfikacji dawki. Nie oczekuje się, aby inne induktory, np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, miały istotny klinicznie wpływ. Możliwe zwiększenie ekspozycji spowodowane inhibicją UGT nie jest uznawane za istotne klinicznie. Bez istotnego wpływu wzajemnego: sitagliptyna, metformina, glimepiryd ani symwastatyna nie mają wpływu na farmakokinetykę ertugliflozyny. Ertugliflozyna nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny, metforminy i glimepirydu. Jednoczesne podawanie symwastatyny z ertugliflozyną powodowało zwiększenie AUC i Cmax symwastatyny odpowiednio o 24% i 19% oraz AUC i Cmax kwasu symwastatyny odpowiednio o 30% i 16%. Te zwiększenia nie są uznawane za istotne klinicznie.

Najczęściej zgłaszane: zakażenia dróg moczowych, zakażenie grzybicze pochwy i sromu oraz inne zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia dróg moczowych. Często: zakażenie grzybicze pochwy i sromu oraz inne zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych; drożdżakowe zapalenie żołędzi oraz inne zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych. Częstość nieznana: martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Często: hipoglikemia. Rzadko: DKA. Ciężkie DKA występowało rzadko. Zaburzenia naczyniowe. Często: zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa. Efekt wynika z mechanizmu działania – ertugliflozyna powoduje diurezę osmotyczną, która może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej i wystąpienia działań niepożądanych związanych ze zmniejszeniem objętości. Klinicznie objawia się jako odwodnienie, zawroty głowy po zmianie pozycji ciała, stan przedomdleniowy, omdlenie, niedociśnienie tętnicze i niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Częstość nieznana: wysypka. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Często: częstsze oddawanie moczu. Obejmuje częstomocz, nagłe parcie na mocz, wielomocz, zwiększenie ilości oddawanego moczu i oddawanie moczu w nocy. Niezbyt często: dysuria, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi/zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi. Często: świąd pochwy i sromu. Zaburzenia ogólne. Często: uczucie pragnienia. W tym nadmierne pragnienie. Badania diagnostyczne. Często: zmiana stężenia lipidów w surowicy, zwiększenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (BUN). Zmiany lipidowe obejmują wzrost stężenia cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu HDL. Zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej 2,0 g/dl obserwowano częściej niż w grupie placebo.

Dane dotyczące stosowania ertugliflozyny u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach stwierdzono możliwy wpływ na rozwój i dojrzewanie nerek. Przeciwwskazana w ciąży. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego, o wpływie na karmione piersią niemowlę oraz na wytwarzanie pokarmu. U karmiących samic szczurów przenika do mleka i wpływa na potomstwo karmione mlekiem. U młodych szczurów leczonych ertugliflozyną obserwowano skutki o podłożu farmakologicznym. Ponieważ dojrzewanie nerek u ludzi zachodzi in utero oraz przez pierwsze 2 lata życia, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Nie stosować podczas karmienia piersią. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie badano. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak uwzględnić ryzyko hipoglikemii przy skojarzeniu z insuliną lub lekami zwiększającymi jej wydzielanie oraz możliwość zawrotów głowy po zmianie pozycji ciała, związanych ze zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej.

Farmakokinetyka zbliżona u osób zdrowych i chorych na cukrzycę typu 2; parametry niezależne od czasu, przy wielokrotnym dawkowaniu kumulacja w osoczu maks. 10–40%. Stan równowagi dynamicznej po 4–6 dniach dawkowania raz na dobę. Wchłanianie: po doustnym podaniu 5 mg i 15 mg szczytowe stężenie w osoczu (mediana Tmax) po 1 godzinie na czczo. Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki; bezwzględna dostępność biologiczna po dawce doustnej 15 mg wynosi ok. 100%. Posiłek bogatotłuszczowy i wysokokaloryczny zmniejsza Cmax o 29% i wydłuża Tmax o 1 godzinę, bez zmiany AUC – bez znaczenia klinicznego, można podawać niezależnie od posiłków. Substrat glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie równowagi po podaniu dożylnym 86 l; wiązanie z białkami osocza 93,6%, niezależne od stężenia. Wiązanie z białkami nie zmienia się istotnie w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu 0,66. In vitro nie jest substratem OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 ani OATP1B3. Metabolizm: główny mechanizm klirensu. Główny szlak to O-glukuronidacja z udziałem UGT1A9 i UGT2B7 do dwóch glukuronidów, nieaktywnych farmakologicznie w istotnych klinicznie stężeniach. Udział enzymów CYP (utlenianie) minimalny (12%). Eliminacja: średni klirens osoczowy po dożylnym podaniu 100 µg wynosił 11 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji u chorych na cukrzycę typu 2 z prawidłową czynnością nerek 17 godzin. Po doustnym podaniu znakowanej ertugliflozyny ok. 41% dawki wydalane z kałem i 50% z moczem. W postaci niezmienionej z moczem wydalane jedynie 1,5% dawki, a 34% z kałem – prawdopodobnie wskutek wydzielania metabolitów glukuronidowych do żółci i hydrolizy do leku macierzystego. Zaburzenia czynności nerek: u chorych z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami (wg eGFR) po pojedynczej dawce 15 mg wzrost AUC ≤1,7-krotny wobec prawidłowej czynności nerek – nieistotny klinicznie. Brak istotnych klinicznie różnic Cmax między grupami o zróżnicowanej czynności nerek. Dobowe wydalanie glukozy z moczem zmniejsza się wraz z nasileniem zaburzeń czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: umiarkowane zaburzenia (wg Child-Pugh) nie zwiększały ekspozycji – AUC mniejsze o ok. 13%, Cmax o ok. 21% wobec prawidłowej czynności wątroby, bez znaczenia klinicznego. Brak doświadczenia klinicznego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Szczególne grupy: nie badano stosowania u dzieci i młodzieży. Wiek, masa ciała, płeć i rasa bez istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę. Potencjał interakcyjny: in vitro ertugliflozyna i jej glukuronidy nie hamowały ani nie inaktywowały CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 i 3A4, ani nie indukowały CYP 1A2, 2B6 i 3A4. Nie hamowały UGT 1A6, 1A9 i 2B7; ertugliflozyna słabo hamowała UGT 1A1 i 1A4 tylko w stężeniach nieistotnych klinicznie, glukuronidy bez wpływu na te izoformy. W istotnych klinicznie stężeniach nie hamują P-gp, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 – mało prawdopodobny wpływ na farmakokinetykę substratów tych transporterów.