Escytalopram

Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI); przeciwdepresyjny. Escytalopram to S-enancjomer citalopramu. Mechanizm: selektywne hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT) z wysokim powinowactwem do pierwotnego miejsca wiązania. Wiąże się także z miejscem allosterycznym transportera serotoniny, z powinowactwem 1000-krotnie mniejszym. Brak lub bardzo niewielkie powinowactwo do licznych receptorów, w tym 5-HT1A, 5-HT2, dopaminowych D1 i D2, adrenergicznych α1, α2 i β, histaminowych H1, muskarynowych cholinergicznych, benzodiazepinowych oraz opioidowych. Zahamowanie wychwytu zwrotnego 5-HT jest jedynym prawdopodobnym mechanizmem wyjaśniającym farmakologiczne i kliniczne działanie escytalopramu.

Ciężkie epizody depresyjne. Lęk napadowy z agorafobią lub bez agorafobii. Fobia społeczna. Zaburzenia lękowe uogólnione. Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne.

Podanie doustne, raz na dobę, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania dawek dobowych powyżej 20 mg. Epizody ciężkiej depresji: zwykle 10 mg raz na dobę; w zależności od reakcji pacjenta dawka może zostać zwiększona maksymalnie do 20 mg na dobę. Zwykle potrzeba 2–4 tygodni, aby uzyskać działanie przeciwdepresyjne. Po ustąpieniu objawów leczenie kontynuuje się przez co najmniej 6 miesięcy w celu uzyskania trwałej odpowiedzi. Zespół lęku napadowego z agorafobią lub bez agorafobii: dawka początkowa 5 mg przez pierwszy tydzień, następnie zwiększenie do 10 mg na dobę. Dawkę można następnie zwiększać maksymalnie do 20 mg na dobę, w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta. Maksymalną skuteczność osiąga się po około 3 miesiącach; leczenie trwa kilka miesięcy. Fobia społeczna: zwykle 10 mg raz na dobę. Zazwyczaj potrzeba 2–4 tygodni, aby uzyskać poprawę. Dawkę można następnie zmniejszyć do 5 mg lub zwiększyć maksymalnie do 20 mg na dobę, w zależności od indywidualnej reakcji. Zalecane kontynuowanie leczenia przez 12 tygodni dla uzyskania trwałej odpowiedzi. Terapię długoterminową (6 miesięcy) u pacjentów odpowiadających na leczenie można rozważyć indywidualnie w celu zapobiegania nawrotom, z regularną oceną efektów. Zaburzenia lękowe uogólnione: dawka początkowa 10 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do maksymalnie 20 mg na dobę w zależności od reakcji pacjenta. Terapię długoterminową (co najmniej 6 miesięcy) badano u pacjentów otrzymujących 20 mg na dobę. Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne: dawka początkowa 10 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia maksymalnie do 20 mg na dobę w zależności od indywidualnej reakcji. Jako choroba przewlekła wymaga wystarczająco długiego leczenia, aby uzyskać ustąpienie objawów. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): dawka początkowa 5 mg na dobę, z możliwością zwiększenia do 10 mg na dobę w zależności od reakcji. Nie badano skuteczności w fobii społecznej w tej grupie wiekowej. Dzieci i młodzież: nie należy stosować poniżej 18 lat. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu bez modyfikacji dawki; ostrożnie przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu dawka początkowa 5 mg na dobę przez pierwsze dwa tygodnie, następnie zwiększenie do 10 mg na dobę w zależności od reakcji. Szczególna ostrożność przy dostosowywaniu dawki w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby. Wolno metabolizujący z udziałem CYP2C19: dawka początkowa 5 mg na dobę przez pierwsze dwa tygodnie, następnie zwiększenie do 10 mg na dobę w zależności od reakcji. Przerywanie leczenia: należy unikać nagłego przerywania. Dawkę zmniejsza się stopniowo – przez okres co najmniej 2 tygodni, aby ograniczyć ryzyko objawów odstawienia. W razie nietolerowanych objawów po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu można wznowić poprzednio przepisaną dawkę, a następnie kontynuować redukcję w bardziej stopniowy sposób. Postać tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej: umieszczana na języku, gdzie błyskawicznie się rozpuszcza i może być połknięta bez popijania wodą. Jest biorównoważna z postacią tabletek powlekanych, o zbliżonej szybkości i stopniu wchłaniania, i może być stosowana zamiennie. Postać preferowana u pacjentów z trudnościami w połykaniu konwencjonalnych tabletek lub gdy niedostępne są płyny.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie nieselektywnych, nieodwracalnych inhibitorów MAO ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego - jednoczesne stosowanie odwracalnych inhibitorów MAO-A (np. moklobemidu) lub odwracalnego nieselektywnego inhibitora MAO – linezolidu - rozpoznane wydłużenie odstępu QT lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT - jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QT Ostrożnie: - padaczka niestabilna (unikać), a padaczka kontrolowana farmakologicznie pod ścisłą kontrolą; odstawienie w razie pierwszych drgawek lub zwiększenia częstości napadów - mania lub hipomania w wywiadzie (odstawienie w razie wystąpienia fazy maniakalnej) - cukrzyca (możliwy wpływ na kontrolę glikemii, konieczność dostosowania dawek leków przeciwcukrzycowych) - myśli lub zachowania samobójcze w wywiadzie, zwłaszcza u pacjentów w wieku poniżej 25 lat - stany usposabiające do hiponatremii: podeszły wiek, marskość wątroby lub jednoczesne leczenie lekami wywołującymi hiponatremię - jednoczesne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych lub leków wpływających na czynność płytek oraz skaza krwotoczna - jednoczesne leczenie elektrowstrząsami - jednoczesne stosowanie leków serotoninergicznych (tryptany, w tym sumatryptan; tramadol; tryptofan) - jednoczesne stosowanie preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny - choroba niedokrwienna serca - znaczna bradykardia, stan po przebytym zawale serca lub niewyrównana niewydolność serca - hipokaliemia lub hipomagnezemia (wyrównać przed rozpoczęciem leczenia) - jaskra w wywiadzie lub jaskra z zamkniętym kątem przesączania - stosowanie u dzieci i młodzieży

Metabolizm escytalopramu przebiega głównie przez CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4 i CYP2D6; metabolizm głównego metabolitu S-DCT (demetylowanego escytalopramu) jest częściowo katalizowany przez CYP2D6. Inhibitory MAO. U pacjentów leczonych lekiem z grupy SSRI w skojarzeniu z nieselektywnym, nieodwracalnym inhibitorem MAO oraz u pacjentów, którzy niedawno przerwali leczenie SSRI i rozpoczęli leczenie takim inhibitorem MAO, informowano o wystąpieniu ciężkich reakcji niepożądanych, w niektórych przypadkach zespołu serotoninowego. Skojarzenie z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami MAO jest przeciwwskazane; leczenie escytalopramem można rozpocząć 14 dni po zaprzestaniu stosowania nieodwracalnego inhibitora MAO, a po odstawieniu escytalopramu przed rozpoczęciem leczenia takim inhibitorem należy zachować co najmniej 7-dniową przerwę. Ze względu na zagrożenie zespołem serotoninowym przeciwwskazane jest również jednoczesne stosowanie z odwracalnym selektywnym inhibitorem MAO-A (moklobemidem). Antybiotyk linezolid, będący odwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO, nie powinien być podawany pacjentom leczonym escytalopramem; jeśli takie skojarzenie jest niezbędne, należy stosować minimalne dawki pod ścisłą kontrolą kliniczną. Ostrożność wymagana także przy jednoczesnym stosowaniu z selegiliną (nieodwracalny inhibitor MAO-B) ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego – selegilina w dawkach do 10 mg na dobę w skojarzeniu z racemicznym cytalopramem była bezpieczna. Wydłużenie odstępu QT. Nie można wykluczyć addytywnego działania escytalopramu z produktami wydłużającymi odstęp QT, dlatego przeciwwskazane jest ich jednoczesne stosowanie: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki przeciwpsychotyczne (pochodne fenotiazyny, pimozyd, haloperydol), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, niektóre leki przeciwbakteryjne (sparfloksacyna, moksyfloksacyna, erytromycyna dożylna, pentamidyna, leki przeciwmalaryczne, zwłaszcza halofantryna), niektóre leki przeciwhistaminowe (astemizol, hydroksyzyna, mizolastyna). Leki serotoninergiczne. Jednoczesne podawanie z lekami o działaniu serotoninergicznym, np. opioidami (w tym tramadolem) i tryptanami (w tym sumatryptanem), może prowadzić do zespołu serotoninowego. Ostrożność również przy jednoczesnym stosowaniu z produktami zawierającymi buprenorfinę ze względu na zwiększone ryzyko zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Próg drgawkowy. Leki z grupy SSRI mogą obniżać próg drgawkowy, dlatego zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami działającymi podobnie, jak leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe i SSRI), neuroleptyki (fenotiazyny, tioksanteny, butyrofenony), meflochina, bupropion i tramadol. Lit, tryptofan. Informowano o nasileniu działania przy jednoczesnym stosowaniu SSRI z litem lub tryptofanem, dlatego takie skojarzenie wymaga ostrożności. Ziele dziurawca zwyczajnego. Jednoczesne stosowanie SSRI z produktami zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może zwiększać częstość działań niepożądanych. Ryzyko krwawień. Skojarzenie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi może zmieniać ich działanie – w czasie wprowadzania lub odstawiania escytalopramu należy kontrolować parametry krzepnięcia krwi. Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) może zwiększyć ryzyko krwawień. Leki wywołujące hipokaliemię lub hipomagnezemię. Wymagają ostrożności, ponieważ stany te zwiększają ryzyko złośliwych arytmii. Wpływ innych leków na escytalopram. Jednoczesne podawanie z omeprazolem 30 mg na dobę (inhibitor CYP2C19) może zwiększać stężenie escytalopramu w osoczu o około 50%. Cymetydyna 400 mg dwa razy na dobę (umiarkowanie silny inhibitor enzymów) powodowała zwiększenie stężenia escytalopramu o około 70%; zaleca się ostrożność i może być wymagane dostosowanie dawki. Ostrożność zalecana także przy stosowaniu z innymi inhibitorami CYP2C19 (omeprazol, esomeprazol, flukonazol, fluwoksamina, lanzoprazol, tiklopidyna) – konieczne może być zmniejszenie dawki escytalopramu w razie wystąpienia działań niepożądanych. Wpływ escytalopramu na inne leki. Escytalopram hamuje CYP2D6, dlatego ostrożność zalecana przy jednoczesnym podawaniu z lekami metabolizowanymi głównie przez ten izoenzym o wąskim indeksie terapeutycznym, np. flekainidem, propafenonem i metoprololem (stosowanymi w niewydolności serca) lub lekami działającymi na OUN metabolizowanymi głównie przez CYP2D6, np. lekami przeciwdepresyjnymi (dezypramina, klomipramina, nortryptylina) lub przeciwpsychotycznymi (rysperydon, tiorydazyna, haloperydol). Jednoczesne podawanie z dezypraminą lub metoprololem powodowało dwukrotne zwiększenie stężenia tych substratów CYP2D6 w osoczu. Escytalopram może również słabo hamować CYP2C19, dlatego zaleca się ostrożność przy skojarzeniu z lekami metabolizowanymi z udziałem tego izoenzymu.

Działania niepożądane występują najczęściej w pierwszym i drugim tygodniu leczenia i zwykle zmniejszają swą intensywność i częstość wraz z kontynuowaniem leczenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: z częstością nieznaną trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia endokrynologiczne: z częstością nieznaną nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego (ADH), hiperprolaktynemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często zmniejszenie łaknienia, zwiększenie łaknienia, zwiększenie masy ciała; niezbyt często zmniejszenie masy ciała; z częstością nieznaną hiponatremia, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne: często niepokój, niepokój psychoruchowy, niezwykłe marzenia senne, zmniejszenie popędu płciowego, u kobiet brak orgazmu; niezbyt często bruksizm, pobudzenie, nerwowość, napady panicznego lęku, stany splątania; rzadko agresja, depersonalizacja, omamy; z częstością nieznaną mania, myśli samobójcze, zachowania samobójcze. Raportowano występowanie przypadków myśli oraz zachowań samobójczych podczas terapii escytalopramem lub krótko po odstawieniu produktu leczniczego. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często bóle głowy; często bezsenność, senność, zawroty głowy, parestezje, drżenie; niezbyt często zaburzenia smaku, zaburzenia snu, omdlenie; rzadko zespół serotoninowy; z częstością nieznaną dyskineza, zaburzenia ruchowe, drgawki, pobudzenie psychomotoryczne – akatyzja. Zaburzenia oka: niezbyt często rozszerzenie źrenic, zaburzenia widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika: niezbyt często szumy uszne. Zaburzenia serca: niezbyt często tachykardia; rzadko bradykardia; z częstością nieznaną wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, arytmia komorowa, w tym torsade de pointes. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT oraz arytmii komorowych, w tym zaburzeń typu torsade de pointes, głównie u kobiet, u osób z hipokaliemią oraz u pacjentów z występującym wcześniej wydłużeniem odstępu QT lub innymi chorobami serca. Zaburzenia naczyniowe: z częstością nieznaną niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często zapalenie zatok, ziewanie; niezbyt często krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często nudności; często biegunka, zaparcia, wymioty, suchość błon śluzowych jamy ustnej; niezbyt często krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym krwawienie z odbytnicy). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: z częstością nieznaną zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często zwiększone pocenie się; niezbyt często pokrzywka, łysienie, wysypka, świąd; z częstością nieznaną siniaki, obrzęki naczynioruchowe. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: często bóle stawów, bóle mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: z częstością nieznaną zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: często u mężczyzn zaburzenia wytrysku, impotencja; niezbyt często u kobiet krwotok maciczny, obfite miesiączki; z częstością nieznaną mlekotok, u mężczyzn priapizm, krwotok poporodowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często uczucie zmęczenia, gorączka; niezbyt często obrzęk. Efekt klasy: badania epidemiologiczne przeprowadzone głównie u pacjentów w wieku 50 lat i starszych wykazały zwiększone ryzyko złamań kości u pacjentów przyjmujących leki z grupy SSRI i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne; mechanizm prowadzący do zwiększenia tego ryzyka nie jest znany. Objawy odstawienia: odstawienie leków z grupy SSRI/SNRI (zwłaszcza nagłe) często prowadzi do objawów odstawienia. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami są zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje i wrażenie porażenia prądem elektrycznym), zaburzenia snu (w tym bezsenność i wyraziste sny), pobudzenie lub niepokój, nudności oraz (lub) wymioty, drżenie, splątanie, nadmierne pocenie, bóle głowy, biegunka, kołatanie serca, chwiejność emocjonalna, drażliwość oraz zaburzenia widzenia. Na ogół objawy te mają małe lub umiarkowane nasilenie i ustępują samoistnie, choć u niektórych pacjentów mogą być ciężkie oraz (lub) utrzymywać się dłużej.

Dane kliniczne dotyczące stosowania escytalopramu w okresie ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozród. Stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko, gdy jest to bezwzględnie konieczne oraz jedynie po dokładnym rozważeniu zagrożeń i korzyści. Noworodek wymaga obserwacji, jeśli matka kontynuuje stosowanie w późniejszych okresach ciąży, zwłaszcza w trzecim trymestrze. Należy unikać nagłego odstawienia w ciąży. Po stosowaniu przez matkę leku z grupy SSRI/SNRI w późniejszych okresach ciąży u noworodka mogą wystąpić: zaburzenia oddechowe, sinica, bezdech, napady drgawek, wahania ciepłoty ciała, trudności w pobieraniu pokarmu, wymioty, hipoglikemia, wzmożone lub zmniejszone napięcie mięśniowe, hiperrefleksja, drżenia, drżączka, drażliwość, letarg, ciągły płacz, senność i trudności w zasypianiu. Objawy mogą wynikać z działania serotoninergicznego lub reakcji odstawiennych. Dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny w ciąży, zwłaszcza w trzecim trymestrze, może zwiększać ryzyko zespołu przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodka (PPHN). Obserwowano 5 takich przypadków na 1 000 ciąż, wobec 1–2 przypadków na 1 000 ciąż w populacji ogólnej. Dane obserwacyjne wskazują na zwiększone (mniej niż dwukrotnie) ryzyko krwotoku poporodowego po narażeniu na SSRI lub SNRI w ciągu miesiąca przed porodem. Laktacja: przeciwwskazany – przypuszcza się, że escytalopram przenika do mleka matki, dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia. Płodność: badania na zwierzętach wykazały, że cytalopram może wpływać na jakość spermy. Z opisów przypadków stosowania u ludzi niektórych leków z grupy SSRI wynika, że wpływ na jakość nasienia jest przemijający. Dotychczas nie zaobserwowano wpływu na płodność człowieka.

Escytalopram nie zaburza sprawności intelektualnej ani psychofizycznej, jednak wszelkie psychoaktywne leki mogą zaburzać zdolność osądu lub sprawność. Wskazane uprzedzenie o ryzyku wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie prawie całkowite, niezależne od pokarmu; Tmax ok. 4 godz. po podaniu dawki wielokrotnej. Bezwzględna biodostępność ok. 80%, podobnie jak racemicznego cytalopramu. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym ok. 12–26 l/kg mc. Wiązanie z białkami osocza escytalopramu i głównych metabolitów <80%. Metabolizm wątrobowy: do metabolitu demetylowanego i didemetylowanego, obydwa farmakologicznie czynne. Możliwe utlenienie azotu z powstaniem N-tlenku. Lek macierzysty i metabolity są częściowo wydalane w postaci glukuronidów. Po dawce wielokrotnej średnie stężenia metabolitu demetylowanego i didemetylowanego wynoszą zwykle odpowiednio 28–31%. Demetylacja zachodzi głównie z udziałem CYP2C19, z możliwym udziałem CYP3A4 i CYP2D6. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji po dawce wielokrotnej ok. 30 godz., klirens osoczowy po podaniu doustnym ok. 0,6 l/min. Okres półtrwania głównych metabolitów znamiennie dłuższy. Escytalopram i główne metabolity eliminowane drogą wątrobową (metaboliczną) i nerkową; zasadnicza część dawki wydalana w postaci metabolitów w moczu. Farmakokinetyka liniowa; stan stacjonarny osiągany po ok. tygodniu. Średnie stężenie w stanie stacjonarnym 50 nmol/l (zakres 20–125 nmol/l) przy dawce dobowej 10 mg. Podeszły wiek (>65 lat): eliminacja wolniejsza niż u osób młodszych; AUC ok. 50% większe niż u młodych zdrowych ochotników. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami (klasa A i B wg Childa-Pugha) okres półtrwania ok. dwukrotnie dłuższy, a ekspozycja ok. 60% większa niż przy prawidłowej czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: po podaniu racemicznego cytalopramu u pacjentów z klirensem kreatyniny 10–53 ml/min obserwowano dłuższy okres półtrwania oraz niewielkie zwiększenie AUC. Nie badano stężeń metabolitów w osoczu, ale mogą być zwiększone. Polimorfizm: u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2C19 stężenie escytalopramu w osoczu było dwukrotnie większe niż u szybko metabolizujących. U osób z wolniejszym metabolizmem z udziałem CYP2D6 nie stwierdzono istotnej zmiany narażenia.