Esketamina

Grupa: psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne. Esketamina jest enancjomerem S-racemicznej ketaminy. Nieselektywny, niekonkurencyjny antagonista receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) – jonotropowego receptora glutaminianu. Antagonizm receptora NMDA wywołuje przejściowy wzrost uwalniania glutaminianu, co prowadzi do zwiększonej stymulacji receptora kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPAR), a następnie nasilenia sygnalizacji neurotroficznej; może to przyczyniać się do przywrócenia funkcji synaptycznej w obszarach mózgu odpowiedzialnych za regulację nastroju i zachowań emocjonalnych. Przywrócenie neurotransmisji dopaminergicznej w obszarach zaangażowanych w nagrodę i motywację oraz zmniejszenie stymulacji obszarów odpowiedzialnych za anhedonię może przyczyniać się do szybkiej odpowiedzi. Efekt anestetyczny (ketamina): wywołuje znieczulenie dysocjacyjne charakteryzujące się stanem przypominającym trans, niepamięcią i wyraźną analgezją, która może utrzymywać się w okresie wybudzania. Często dochodzi do wzrostu napięcia mięśniowego, a oczy mogą pozostawać otwarte przez całość lub część okresu znieczulenia. Działanie w OUN wiązane z blokowaniem receptorów NMDA – receptorów aktywowanych w OUN przez glicynę.

Oporne na leczenie duże zaburzenie depresyjne u dorosłych – w skojarzeniu z SSRI lub SNRI, u osób, które nie zareagowały na co najmniej dwie różne terapie lekami przeciwdepresyjnymi w obecnym epizodzie depresyjnym o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Duże zaburzenie depresyjne stanowiące w ocenie klinicznej nagły przypadek psychiatryczny – w skojarzeniu z doustną terapią przeciwdepresyjną, w umiarkowanym lub ciężkim epizodzie, jako intensywna krótkotrwała terapia w celu szybkiego zmniejszenia objawów depresyjnych.

Podanie wyłącznie donosowe, pod bezpośrednim nadzorem pracownika ochrony zdrowia; samodzielne podanie przez pacjenta pod nadzorem, sesja obejmuje podanie donosowe oraz okres obserwacji po podaniu. Pojedynczy dozownik jednorazowego użytku dostarcza łącznie 28 mg esketaminy w dwóch rozpyleniach (po jednym do każdego nozdrza). Dawkę uzyskuje się przy użyciu 1 dozownika (28 mg), 2 dozowników (56 mg) lub 3 dozowników (84 mg), z 5-minutową przerwą między kolejnymi dozownikami. Duże zaburzenie depresyjne oporne na leczenie – dorośli: faza indukcji (tygodnie 1.–4.): dawka rozpoczynająca w dniu 1. 56 mg, kolejne dawki 56 mg lub 84 mg dwa razy w tygodniu; faza podtrzymująca – tygodnie 5.–8.: 56 mg lub 84 mg raz w tygodniu, od tygodnia 9.: 56 mg lub 84 mg co 2 tygodnie lub raz w tygodniu. W fazie podtrzymującej zaleca się utrzymanie dawki z końca fazy indukcji; dostosowanie w oparciu o skuteczność i tolerancję poprzedniej dawki; dawkowanie należy indywidualnie zredukować do najniższej częstości podawania utrzymującej remisję/odpowiedź. Dorośli ≥65 lat: początkowa dawka 28 mg (dzień 1.), kolejne dawki zwiększane stopniowo o 28 mg do 56 mg lub 84 mg w oparciu o skuteczność i tolerancję. Wszystkie zmiany dawki powinny przyrastać stopniowo o 28 mg. Pod koniec fazy indukcji należy ocenić dowody korzyści terapeutycznej dla określenia potrzeby kontynuacji leczenia; po zmniejszeniu nasilenia objawów depresyjnych zaleca się leczenie przez co najmniej 6 miesięcy. Kichanie natychmiast po podaniu lub podanie obu rozpyleń do tego samego nozdrza nie wymaga dodatkowego dozownika. Jeśli natychmiast po podaniu nastąpi kichanie lub oba rozpylenia trafią do tego samego otworu nosowego, nie należy stosować dodatkowego dozownika. Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych (Child-Pugh A) i umiarkowanych (Child-Pugh B), jednak w umiarkowanych maksymalną dawkę 84 mg należy stosować ostrożnie; nie badano w ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C), stosowanie w tej populacji nie jest zalecane. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki w nasileniu łagodnym do ciężkiego; nie badano pacjentów dializowanych. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci ≤17 lat; brak zastosowania u dzieci poniżej 7. roku życia. Zakończenie leczenia: nie wymaga stopniowego zmniejszania dawki; ryzyko objawów odstawienia jest małe.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na ketaminę - tętniak, w tym śródczaszkowy, aorty piersiowej lub brzusznej albo tętnic obwodowych - krwotok śródmózgowy w wywiadzie - zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, w ciągu ostatnich 6 tygodni - stany, w których wzrost ciśnienia krwi lub ciśnienia śródczaszkowego stanowi poważne ryzyko dla zdrowia Ostrożnie: - klinicznie istotne lub niestabilne choroby układu krążenia lub oddechowego (rozpoczęcie tylko gdy korzyści przewyższają ryzyko, w warunkach z dostępem do resuscytacji) - istotna niewydolność płuc, w tym POChP - bezdech senny z chorobliwą otyłością (BMI ≥35) - niekontrolowana brady- lub tachyarytmia prowadząca do niestabilności hemodynamicznej - zawał mięśnia sercowego w wywiadzie (przed podaniem konieczna stabilność kliniczna, bez objawów sercowych) - hemodynamicznie istotna choroba zastawek serca lub niewydolność serca klasy III–IV wg NYHA - inne choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe (wymagają dokładnej oceny korzyści względem ryzyka) - podwyższone ciśnienie tętnicze przed podaniem dawki - zdarzenia związane z samobójstwem w wywiadzie lub znaczące nasilenie myśli samobójczych przed leczeniem - nadużywanie lub uzależnienie od narkotyków w wywiadzie - psychoza obecna lub w wywiadzie - mania lub choroba afektywna dwubiegunowa obecna lub w wywiadzie - nieodpowiednio leczona nadczynność tarczycy - uraz mózgu, encefalopatia nadciśnieniowa, terapia dokanałowa z zastawkami komorowymi lub inny stan związany ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym w wywiadzie - podeszły wiek (65 lat i starsi) ze względu na większe ryzyko upadku po uruchomieniu - ciężkie zaburzenia czynności wątroby klasy C wg Child-Pugh (stosowanie niezalecane) - objawy ze strony dróg moczowych i pęcherza moczowego (wymagają obserwacji w trakcie leczenia) - jednoczesne stosowanie leków działających depresyjnie na OUN (ryzyko sedacji i depresji oddechowej)

Leki hamująco działające na OUN (benzodiazepiny, opioidy, alkohol) – możliwe nasilenie sedacji; konieczne dokładne monitorowanie. Psychostymulanty (amfetaminy, metylofenidat, modafinil, armodafinil) oraz inne substancje mogące zwiększać ciśnienie tętnicze (pochodne ksantyny, ergometryna, hormony tarczycy, wazopresyna, IMAO – tranylcypromina, selegilina, fenelzyna) – wymagają uważnego monitorowania ciśnienia krwi. Inne wynikające z farmakologii klasy: wziewne anestetyki (eter, halotan) oraz inne leki działające depresyjnie na OUN mogą wydłużać działanie i opóźniać wybudzanie. Wydłużone wybudzanie obserwowano także przy jednoczesnym podaniu barbituranów i (lub) opioidów. Nie zaleca się łączenia z ergometryną. Nasilenie działania tubokuraryny i atrakurium. Zwiększenie sercowo-naczyniowych działań niepożądanych z lewotyroksyną. Drgawki i tachykardia przypisywane interakcji z teofiliną.

Reakcje wybudzeniowe podczas wybudzania po znieczuleniu, m.in. żywe, często nieprzyjemne marzenia senne, splątanie, omamy i zachowania irracjonalne; dzieci i pacjenci w podeszłym wieku wydają się mniej wrażliwi. Możliwe zwiększenie napięcia mięśniowego, niekiedy przypominające drgawki. Przemijające zwiększenie ciśnienia krwi i częstości akcji serca; rzadko niedociśnienie, zaburzenia rytmu i bradykardia. Po szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub przy dużych dawkach depresja oddechowa; opisywano bezdech i skurcz krtani. Podwójne widzenie i oczopląs; nudności i wymioty, łzawienie, nadmierne wydzielanie śliny oraz podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego i ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego; przemijające wysypki skórne i ból w miejscu wstrzyknięcia. Profil działań niepożądanych esketaminy – wg częstości: Bardzo często: zawroty głowy, dysocjacja, nudności, ból głowy, senność, zaburzenia smaku, uczucie wirowania, niedoczulica, wymioty i zwiększenie ciśnienia krwi. Często: lęk, nastrój euforyczny, stan splątania, derealizacja, drażliwość, omamy (w tym wzrokowe), pobudzenie, złudzenie, atak paniki, zmienione poczucie czasu; parestezje, sedacja, drżenie, upośledzenie umysłowe, letarg, dyzartria, zaburzenia uwagi; niewyraźne widzenie; szum w uszach, nadwrażliwość słuchowa; tachykardia; nadciśnienie tętnicze; dyskomfort w jamie nosowej, podrażnienie gardła, ból jamy ustnej i gardła, suchość w jamie nosowej (w tym strupy), świąd nosa; niedoczulica jamy ustnej, suchość w ustach; nadmierna potliwość; częstomocz, dyzuria, nagła potrzeba oddawania moczu; zmienione samopoczucie, uczucie upojenia alkoholowego, astenia, płacz, uczucie zmiany temperatury ciała. Niezbyt często: opóźnienie psychoruchowe, niepokój emocjonalny, dysforia; oczopląs, nadpobudliwość psychomotoryczna; bradykardia; niedociśnienie tętnicze; nadmierne wydzielanie śliny; zimne poty; zaburzenia chodu. Rzadko: drgawki; depresja oddechowa. Dysocjacja jest jednym z najczęstszych działań psychologicznych esketaminy. Towarzyszą jej derealizacja (2,2%), depersonalizacja (2,2%), złudzenia (1,3%) i zaburzenia postrzegania czasu (1,2%), przemijające i samoograniczające się, występujące w dniu podania. Dysocjację o nasileniu ciężkim zgłaszano u mniej niż 4% badanych; objawy zwykle ustępowały po 1,5 godziny od podania dawki, a ich nasilenie zmniejszało się z czasem przy kontynuacji terapii. Sedacja i senność mają głównie nasilenie łagodne lub umiarkowane, występują w dniu podania i ustępują samoistnie tego samego dnia; działanie uspokajające zwykle ustępuje po 1,5 godziny od podania. W przypadkach sedacji nie obserwowano zaburzeń oddechowych, a parametry hemodynamiczne (parametry życiowe i saturacja tlenem) pozostawały w normie. Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano rzadkie przypadki depresji oddechowej. Zmiany ciśnienia krwi: zwiększenie skurczowego ciśnienia o ok. 7–9 mmHg i rozkurczowego o 4–6 mmHg po 40 minutach od podania oraz 2–5 mmHg (SBP) i 1–3 mmHg (DBP) po 1,5 godziny od podania.

Brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet ciężarnych; niezalecana w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. W badaniach na zwierzętach ketamina (racemat arketaminy i esketaminy) wykazywała neurotoksyczność wobec rozwijającego się płodu; nie można wykluczyć podobnego ryzyka dla esketaminy. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia – przerwanie terapii i poinformowanie o ryzyku dla płodu oraz o innych opcjach terapeutycznych. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy esketamina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano przenikanie ketaminy do mleka; nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia zależy od bilansu korzyści. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu esketaminy na płodność ani zdolności rozrodcze.

Znaczne upośledzenie sprawności psychomotorycznej. Wywołuje senność, sedację, objawy dysocjacyjne, zaburzenia percepcji, zawroty głowy, uczucie wirowania oraz lęk. Przeciwwskazane wykonywanie czynności wymagających pełnej czujności umysłowej i koordynacji ruchowej, w tym prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn, do następnego dnia po przespanej nocy.

Biodostępność bezwzględna po podaniu donosowym wynosi około 48% dla dawki 84 mg. Wchłania się szybko przez błonę śluzową nosa; oznaczalna w osoczu już w ciągu 7 minut, a stężenie maksymalne osiągane zwykle po 20–40 minutach od ostatniego rozpylenia. Profil farmakokinetyczny podobny po dawce pojedynczej i wielokrotnej, bez kumulacji przy podawaniu dwa razy w tygodniu. Objętość dystrybucji: w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym około 709 l; wiązanie z białkami osocza średnio 43–45%. Stopień wiązania z białkami nie zależy od czynności wątroby ani nerek. Nie jest substratem transporterów P-gp, BCRP, OATP1B1 ani OATP1B3. Nie hamuje tych transporterów ani MATE1, MATE2-K, OCT2, OAT1 czy OAT3. Metabolizm: intensywnie metabolizowana w wątrobie; głównym szlakiem jest N-demetylacja do noresketaminy. Za N-demetylację odpowiadają przede wszystkim CYP2B6 i CYP3A4, a w znacznie mniejszym stopniu CYP2C19 i CYP2C9. Noresketamina jest dalej metabolizowana szlakami zależnymi od CYP do kolejnych metabolitów, z których część ulega glukuronidacji. Po podaniu dożylnym eskatamina wykazuje bi- lub trójwykładniczy przebieg eliminacji, a pierwsza faza – odpowiadająca działaniu znieczulającemu – kończy się wskutek redystrybucji z OUN do tkanek obwodowych oraz biotransformacji wątrobowej do czynnego metabolitu – norketaminy. Eliminacja: średni klirens po podaniu dożylnym około 89 l/godz. Po osiągnięciu Cmax stężenie w osoczu spada – szybko przez pierwsze godziny, następnie wolniej. Końcowy okres półtrwania po podaniu donosowym zwykle 7–12 godzin. Wydalanie przeważnie z moczem w postaci metabolitów – po podaniu dożylnym w moczu odzyskuje się około 78%, a w kale około 2% radioaktywności; po podaniu doustnym odpowiednio około 86% i 2%, głównie w postaci metabolitów. Przenika przez łożysko. Zaburzenia czynności nerek: Cmax średnio o 20–26% wyższe u pacjentów z łagodnymi (CLCR 58–77 ml/min), umiarkowanymi (CLCR 30–47 ml/min) lub ciężkimi (CLCR 5–28 ml/min, bez dializy) zaburzeniami czynności nerek po dawce 28 mg, w porównaniu z prawidłową czynnością nerek (CLCR 88–140 ml/min). AUC∞ większe o 13–36% w łagodnych do ciężkich zaburzeniach nerek. Brak doświadczenia klinicznego u pacjentów poddawanych dializie. Zaburzenia czynności wątroby: Cmax i AUC∞ po dawce 28 mg podobne u pacjentów z klasą A (łagodne) wg Child-Pugh i u zdrowych. W klasie B (umiarkowane) wg Child-Pugh Cmax i AUC∞ wyższe odpowiednio o 8% i 103%. Brak doświadczenia klinicznego w klasie C (ciężkie) wg Child-Pugh. Osoby w podeszłym wieku: po dawce 28 mg Cmax i AUC∞ wyższe odpowiednio o 21% i 18% u osób w wieku 65–81 lat niż u młodszych dorosłych; po dawce 84 mg wyższe o 67% i 38% u osób w wieku 75–85 lat. Końcowy okres półtrwania podobny u osób starszych i młodszych dorosłych. Rasa/pochodzenie: po pojedynczej dawce 56 mg Cmax i AUC∞ wyższe o około 14% i 33% u Chińczyków niż u osób rasy białej; u Koreańczyków Cmax o 10% niższe, a AUC∞ o 17% wyższe. Okres półtrwania u osób rasy azjatyckiej 7,1–8,9 godz., u rasy białej 6,8 godz. Płeć i masa ciała: brak istotnych różnic farmakokinetyki względem płci i masy ciała (>39 do 170 kg). Interakcje farmakokinetyczne – wpływ innych leków: tyklopidyna (inhibitor CYP2B6) nie zmieniała Cmax ani okresu półtrwania, zwiększyła AUC∞ o około 29%; klarytromycyna (inhibitor CYP3A4) zwiększała Cmax i AUC∞ o około 11% i 4%, bez wpływu na okres półtrwania; ryfampicyna (silny induktor CYP, m.in. CYP3A4 i CYP2B6) zmniejszała Cmax i AUC∞ o około 17% i 28%. Wpływ eskatiny na inne leki: donosowe 84 mg dwa razy w tygodniu zmniejszało AUC∞ doustnego midazolamu (substrat CYP3A4) o około 16%, natomiast nie wpływało na AUC doustnego bupropionu (substrat CYP2B6).