Esmolol

Kardioselektywny (β1-selektywny) beta-adrenolityk; betaselektywny (kardioselektywny) inhibitor receptorów adrenergicznych. Krótko działający beta-bloker o działaniu kardioselektywnym. Ma szybko występujący i bardzo krótki okres działania. Pod względem chemicznym związany z klasą fenoksypropanoloaminy beta-adrenolityków. Pozbawiony istotnych właściwości dodatkowych: w dawkach terapeutycznych nie wykazuje istotnej wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej (ISA) ani działania stabilizującego błonę komórkową. Efekty hemodynamiczne i elektrofizjologiczne typowe dla klasy: zwolnienie rytmu serca w spoczynku i podczas wysiłku; zwolnienie rytmu przyspieszonego przez izoprenalinę; wydłużenie okresu refrakcji w węźle zatokowo-przedsionkowym; wydłużenie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w trakcie prawidłowego rytmu zatokowego i podczas stymulacji przedsionków bez opóźnienia w pęczku Hisa-Purkinjego; wydłużenie odstępu PQ i wywołanie bloku przedsionkowo-komorowego II stopnia; wydłużenie czynnościowego okresu refrakcji przedsionków i komór; ujemne działanie inotropowe ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej; obniżenie ciśnienia tętniczego.

Podawany dożylnie w krótkotrwałej kontroli rytmu komór. Częstoskurcz nadkomorowy (z wyjątkiem zespołów preekscytacji) oraz szybka kontrola rytmu komór w migotaniu lub trzepotaniu przedsionków – okołooperacyjnie, pooperacyjnie lub w innych sytuacjach wymagających krótkotrwałej kontroli rytmu komór lekiem krótko działającym. Częstoskurcz i nadciśnienie tętnicze w okresie okołooperacyjnym oraz niewyrównany częstoskurcz zatokowy, gdy przyspieszona czynność serca wymaga interwencji. Ograniczenia stosowania: nie stosuje się u dzieci poniżej 18 lat; nie stosuje się w stanach przewlekłych.

Podanie wyłącznie dożylne; w tachyarytmii nadkomorowej dawkę ustala się indywidualnie; konieczna dawka początkowa, a następnie podtrzymująca. Tachyarytmia nadkomorowa: skuteczna dawka 50–200 µg/kg mc./min, choć stosowano też większe, np. 300 µg/kg mc./min; u części pacjentów średnia skuteczna dawka wynosiła 25 µg/kg mc./min. Schemat rozpoczęcia i podtrzymania: dawka nasycająca 500 µg/kg mc./min przez 1 min, następnie 50 µg/kg mc./min przez 4 min; przy odpowiedzi utrzymać 50 µg/kg mc./min, a przy niewystarczającej odpowiedzi w ciągu 5 min powtórzyć 500 µg/kg mc./min przez 1 min i zwiększyć infuzję podtrzymującą do 100 µg/kg mc./min przez 4 min; kolejne stopnie analogicznie do 150, następnie do 200 µg/kg mc./min z podtrzymaniem. Dawki podtrzymujące powyżej 200 µg/kg mc./min nie zwiększały istotnie korzyści, a bezpieczeństwa dawek powyżej 300 µg/kg mc./min nie badano. Po osiągnięciu docelowej częstości pracy serca lub punktu końcowego bezpieczeństwa (np. spadek ciśnienia): pominąć infuzję nasycającą i zwiększać podtrzymującą o ≤25 µg/kg mc./min zamiast 50 µg/kg mc./min; w razie potrzeby wydłużyć odstęp między zwiększeniami z 5 do 10 min. Modyfikacja przy działaniach niepożądanych: dawkę można zmniejszyć lub odstawić; farmakologiczne reakcje niepożądane ustępują zwykle w ciągu 30 min. Infuzji dłuższych niż 24 h nie badano; należy stosować je ostrożnie. Tachykardia okołooperacyjna i nadciśnienie tętnicze: Śródoperacyjnie, gdy potrzebna natychmiastowa kontrola: bolus 80 mg w ciągu 15–30 s, następnie infuzja 150 µg/kg mc./min, z dostosowaniem szybkości do 300 µg/kg mc./min. Po przebudzeniu z narkozy: infuzja 500 µg/kg mc./min przez maksymalnie 4 min, następnie 300 µg/kg mc./min. Pooperacyjnie, gdy jest czas na dostosowanie: dawka nasycająca 500 µg/kg mc./min w ciągu jednej minuty przed każdym zwiększeniem dawki, dla szybkiego początku działania; dawki zwiększać kolejno 50, 100, 150, 200, 250 i 300 µg/kg mc./min przez cztery minuty, stosując dawkę zapewniającą pożądany skutek. Po uzyskaniu skutku leczniczego lub punktu końcowego bezpieczeństwa (np. spadek ciśnienia): pominąć dawkę nasycającą i zwiększać podtrzymującą tylko o 12,5–25 µg/kg mc./min; w razie potrzeby wydłużyć odstęp między zwiększeniami z pięciu do dziesięciu minut. Przy szybkim zbliżaniu się lub przekroczeniu zakresu bezpieczeństwa częstości serca i ciśnienia odstawić, a po przywróceniu wartości akceptowalnych wznowić w mniejszej dawce bez infuzji nasycającej. Zmiana na leki alternatywne: po uzyskaniu odpowiedniej kontroli częstości serca i stabilnego stanu klinicznego można zmienić leczenie na leki alternatywne (przeciwarytmiczne, antagoniści wapnia). W ciągu pierwszej godziny od pierwszej dawki leku alternatywnego zmniejszyć szybkość infuzji o połowę (50%); po drugiej dawce leku alternatywnego, jeśli zadowalająca kontrola utrzymuje się przez pierwszą godzinę, przerwać infuzję. Odstawienie: ostrożność przy nagłym odstawieniu infuzji u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Populacje szczególne: Podeszły wiek: zachować ostrożność i rozpocząć leczenie od mniejszej dawki. Niewydolność nerek: konieczna ostrożność podczas infuzji, bo kwaśny metabolit jest wydalany przez nerki; przy zaburzeniach czynności nerek jego wydalanie jest znacznie mniejsze, z ok. dziesięciokrotnie wydłużonym okresem półtrwania i znacznie zwiększonym stężeniem w osoczu. Niewydolność wątroby: brak specjalnych środków ostrożności, gdyż w metabolizmie główną rolę odgrywają esterazy krwinek czerwonych. Dzieci i młodzież <18 lat: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności, dlatego nie należy stosować w tej grupie wiekowej; nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka bradykardia zatokowa (poniżej 50 skurczów na minutę) - zespół chorego węzła zatokowego - ciężkie zaburzenia przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym bez stymulatora - blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia - wstrząs kardiogenny - ciężkie niedociśnienie - niewyrównana niewydolność serca - jednoczesne lub niedawne (w ciągu 48 godzin) dożylne podanie werapamilu - nieleczony guz chromochłonny - nadciśnienie płucne - ostry napad astmy - kwasica metaboliczna Ostrożnie: - nadkomorowe zaburzenia rytmu z niewydolnością hemodynamiczną lub przy jednoczesnym stosowaniu leków obniżających opór obwodowy, napełnianie, kurczliwość lub przewodzenie w sercu - niskie skurczowe ciśnienie tętnicze - wolna czynność serca przed leczeniem - podeszły wiek (mniejsza dawka początkowa) - zaburzenia czynności serca oraz blok serca I stopnia i inne zaburzenia przewodzenia - guz chromochłonny (tylko po uprzednim zastosowaniu alfa-adrenolityku) - nadciśnienie tętnicze wywołane hipotermią - choroby obturacyjne oskrzeli - świszczący oddech i astma oskrzelowa w wywiadzie - cukrzyca lub podejrzenie bieżącej hipoglikemii - dławica Prinzmetala - hipowolemia - zaburzenia krążenia obwodowego (choroba lub zespół Raynauda, chromanie przestankowe) - zaburzenia czynności nerek i konieczność hemodializy (ryzyko hiperkaliemii) - skłonność do reakcji anafilaktycznych i uczulenie na alergeny - łuszczyca w wywiadzie osobniczym lub rodzinnym - nadczynność tarczycy lub jej podejrzenie - dzieci i młodzież poniżej 18 lat

Nasilenie działania hipotensyjnego i bradykardii przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami mogącymi powodować niedociśnienie lub bradykardię – działanie esmololu może ulec nasileniu, a niedociśnienie lub bradykardia zaostrzeniu. Antagoniści wapnia: werapamil i w mniejszym stopniu diltiazem wywierają ujemny wpływ na kurczliwość i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Skojarzenia takiego nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami przewodzenia, a esmololu nie wolno stosować w ciągu 48 godzin od odstawienia werapamilu. Pochodne dihydropirydyny (np. nifedypina) mogą zwiększać ryzyko wystąpienia niedociśnienia. U pacjentów z zaburzeniami czynności serca leczonych antagonistami wapnia stosowanie beta-adrenolityków może prowadzić do niewydolności serca. Leki przeciwarytmiczne: jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych klasy I (np. dyzopiramid, chinidyna) oraz amiodaronu może nasilać wpływ na czas przewodzenia przedsionkowego, jak i wywołać ujemne działanie inotropowe. Glikozydy naparstnicy: przy jednoczesnym dożylnym podaniu digoksyny obserwowano 10–20% zwiększenie stężenia digoksyny we krwi w niektórych punktach czasu. Jednoczesne stosowanie glikozydów naparstnicy może wydłużać czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego; digoksyna nie wpływa na farmakokinetykę esmololu. Leki przeciwcukrzycowe: jednoczesne stosowanie insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi. Blokada receptorów beta-adrenergicznych może maskować objaw hipoglikemii w postaci tachykardii, natomiast może nie maskować innych objawów, jak zawroty głowy i pocenie. Leki znieczulające: w przypadku zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej lub jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych może wystąpić osłabienie odruchowej tachykardii i zwiększenie ryzyka niedociśnienia. Utrzymująca się blokada receptorów beta-adrenergicznych zmniejsza ryzyko arytmii podczas indukcji znieczulenia i intubacji. Hipotensyjne działanie wziewnych środków znieczulających może ulec nasileniu. Leki blokujące zwoje nerwowe: jednoczesne stosowanie może nasilić działanie hipotensyjne. NLPZ: mogą osłabiać hipotensyjne działanie beta-adrenolityków. Szczególna ostrożność wymagana przy jednoczesnym stosowaniu flokafeniny lub amisulprydu z beta-adrenolitykami. Leki o działaniu hipotensyjnym: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (jak imipramina i amitryptylina), barbiturany oraz pochodne fenotiazyny (jak chloropromazyna), a także klozapina, mogą nasilać działanie obniżające ciśnienie tętnicze – konieczne zmniejszenie dawki, aby uniknąć nieoczekiwanego niedociśnienia. Reakcje anafilaktyczne: u pacjentów narażonych na ryzyko reakcji anafilaktycznych beta-adrenolityki mogą nasilać reakcję na alergeny. Pacjenci stosujący beta-adrenolityki mogą nie reagować na typowe dawki adrenaliny stosowane w leczeniu reakcji anafilaktycznych. Leki sympatykomimetyczne: działaniu esmololu można przeciwdziałać, stosując leki sympatykomimetyczne o agonistycznym działaniu wobec receptorów beta-adrenergicznych. Leki zmniejszające wydzielanie katecholamin (np. rezerpina): mogą wykazywać działanie addytywne – możliwe niedociśnienie lub znacząca bradykardia z zawrotami głowy, omdleniem lub niedociśnieniem ortostatycznym; wymagana uważna obserwacja. Moksonidyna i antagoniści receptorów alfa2-adrenergicznych (np. klonidyna): zwiększają ryzyko nadciśnienia tętniczego „z odbicia” po odstawieniu. Jeśli klonidyna lub moksonidyna jest stosowana w skojarzeniu i konieczne jest przerwanie obu leków, najpierw odstawia się beta-adrenolityk, a po kilku dniach klonidynę lub moksonidynę. Pochodne sporyszu: jednoczesne stosowanie może spowodować nasilony skurcz naczyń obwodowych i nadciśnienie tętnicze. Warfaryna: jednoczesne podawanie nie zmienia stężenia warfaryny w osoczu, choć stężenia esmololu były niejednoznacznie większe. Zgłaszano również natychmiastowe powstawanie zmętnienia po zmieszaniu z warfaryną sodową. Morfina: nie wpływa na stężenie morfiny we krwi, ale stężenie esmololu w stanie równowagi zwiększyło się o 46% w obecności morfiny, bez zmiany innych parametrów farmakokinetycznych. Leki zwiotczające mięśnie: esmolol nie wpływa na czas rozpoczęcia blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej chlorkiem suksametonium, ale wydłuża czas jej trwania z 5 do 8 minut. Umiarkowanie wydłuża okres kliniczny (18,6%) i współczynnik powrotu do normy (6,7%) miwakurium. Niezgodności: nie należy mieszać esmololu z wodorowęglanem sodu z powodu niezgodności.

Ogólnie łagodne i przemijające; najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest niedociśnienie tętnicze. Przy wlewie niedociśnienie jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym; ustępuje zwykle w ciągu 30 minut po zmniejszeniu dawki lub zatrzymaniu wlewu. Bardzo często: niedociśnienie; obfite pocenie. Często: jadłowstręt; depresja; lęk; zawroty głowy; senność; ból głowy; parestezje; zaburzenia uwagi; stan splątania; pobudzenie; nudności; wymioty; osłabienie; uczucie zmęczenia; reakcje w miejscu wstrzyknięcia/infuzji; zapalenie w miejscu infuzji; twardnienie w miejscu infuzji. Zawroty głowy i obfite pocenie mają związek z objawowym niedociśnieniem. Niezbyt często: zaburzenia myślenia; omdlenie; drgawki; zaburzenia mowy; zaburzenia widzenia; bradykardia; blok przedsionkowo-komorowy; zwiększenie ciśnienia w tętnicy płucnej; niewydolność serca; skurcze dodatkowe komorowe; rytm węzłowy; dławica piersiowa; niedokrwienie obwodowe; bladość; nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy i szyi); duszność; obrzęk płuc; skurcz oskrzeli; świszczący oddech; niedrożność nosa; rzężenia; zaburzenia smaku; niestrawność; zaparcie; suchość błony śluzowej jamy ustnej; ból brzucha; przebarwienie skóry; rumień; ból mięśni i kości; zatrzymanie moczu; dreszcze; gorączka; obrzęk; ból; pieczenie w miejscu infuzji; wybroczyny w miejscu infuzji; ból w klatce piersiowej. Ból mięśni i kości obejmuje ból między łopatkami i zapalenie chrząstek żebrowych. Bardzo rzadko: zahamowanie zatokowe; asystolia; zakrzepowe zapalenie żył; martwica skóry (z powodu wynaczynienia). Częstość nieznana: hiperkaliemia; kwasica metaboliczna; przyspieszony rytm komorowy; skurcz tętnic wieńcowych; zatrzymanie akcji serca; łuszczyca; obrzęk naczynioruchowy; pokrzywka; zapalenie żył w miejscu infuzji; pęcherz w miejscu infuzji; pęcherze. Beta-adrenolityki jako grupa mogą wywoływać łuszczycę lub nasilać jej objawy. Miejscowe skutki wlewu: miejscowe podrażnienie, zapalenie, stwardnienie i zakrzepowe zapalenie żył w miejscu podania, a wynaczynienie grozi martwicą; skutki te występowały przy stężeniach 20 mg/ml. OUN: uogólnione napady toniczno-kloniczne wystąpiły u pacjenta w podeszłym wieku otrzymującego esmolol.

Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, dlatego stosowanie w ciąży nie jest zalecane. Jak dotąd brak sygnałów o zwiększonym ryzyku wad rozwojowych u ludzi; potencjalne zagrożenie dla człowieka pozostaje nieznane. W późniejszym okresie ciąży, ze względu na działanie farmakologiczne, możliwe działania niepożądane u płodu i noworodka – zwłaszcza hipoglikemia, niedociśnienie tętnicze i bradykardia. Przy koniecznym leczeniu wskazane monitorowanie maciczno-łożyskowego przepływu krwi i rozwoju płodu, a noworodek wymaga ścisłej obserwacji. Laktacja: przeciwwskazany – nie stosować w okresie karmienia piersią; brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego, a ryzyka dla noworodka/niemowlęcia nie można wykluczyć. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Kinetyka liniowa u zdrowych dorosłych; stężenie w osoczu proporcjonalne do dawki. Bez dawki nasycającej stan równowagi we krwi osiągany w ciągu 30 minut przy dawkach 50–300 µg/kg mc./min. Podanie odpowiedniej dawki nasycającej skraca czas do stanu równowagi do 5 minut. Rozkład stężeń dwufazowy; okres półtrwania w fazie dystrybucji bardzo krótki, ok. 2 minut. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym ok. 9 minut. Objętość dystrybucji 3,4 l/kg mc. Mała lipofilność. Wiązanie z białkami osocza 55%, wobec 10% dla kwaśnego metabolitu. Metabolizm: rozkładany przez esterazy do kwaśnego metabolitu (ASL-8123) i metanolu, w wyniku hydrolizy grupy estrowej przez esterazy w krwinkach czerwonych. Metabolizm niezależny od dawki w zakresie 50–300 µg/kg mc./min. Kwaśny metabolit o słabej aktywności beta-adrenolitycznej; mniej niż 0,1% aktywności esmololu. Eliminacja: całkowity klirens 285 ml/kg mc./min, niezależny od krążenia wątrobowego lub innego narządu. Wydalanie nerkowe – częściowo w postaci niezmienionej (mniej niż 2% podanej dawki), częściowo jako kwaśny metabolit. Kwaśny metabolit wydalany z moczem, okres półtrwania ok. 3,7 godziny. Dzieci: średni całkowity klirens 119 ml/kg mc./min, średnia objętość dystrybucji 283 ml/kg mc., średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji 6,9 min – kinetyka podobna jak u dorosłych, przy czym obserwowano dużą zmienność osobniczą.