Esomeprazol

Inhibitor pompy protonowej; S-izomer omeprazolu zmniejszający wydzielanie kwasu solnego w żołądku poprzez wysoce swoisty mechanizm działania. Swoisty inhibitor pompy protonowej w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka; właściwości farmakodynamiczne obu izomerów (R i S) omeprazolu są podobne. Jako słaba zasada gromadzi się i osiąga duże stężenie w silnie kwaśnym środowisku kanalików wydzielniczych komórek okładzinowych, gdzie ulega przekształceniu do postaci czynnej i hamuje aktywność pompy protonowej – H+/K+-ATP-azy. Hamuje zarówno podstawowe, jak i stymulowane wydzielanie kwasu solnego. Efekt farmakodynamiczny: u pacjentów z objawami choroby refluksowej przełyku po 5 dniach doustnego podawania w dawce 20 mg lub 40 mg pH w żołądku utrzymuje się powyżej 4 przez średnio odpowiednio 13 i 17 godzin na dobę, niezależnie od drogi podania (doustnej czy dożylnej). Za pomocą AUC jako parametru zastępczego dla stężeń w osoczu wykazano związek między hamowaniem wydzielania kwasu a ekspozycją po podaniu doustnym. U zdrowych ochotników po dożylnym podaniu 80 mg we wlewie trwającym 30 minut, a następnie ciągłym wlewie 8 mg/godz. przez 23,5 godziny pH powyżej 4 utrzymywało się średnio przez 21 godzin, a pH powyżej 6 przez 11–13 godzin na dobę. Klasowo: podczas leczenia lekami przeciwwydzielniczymi stężenie gastryny w surowicy zwiększa się w odpowiedzi na zmniejszenie wydzielania kwasu solnego, a wskutek zmniejszenia kwaśności wewnątrzżołądkowej zwiększa się także stężenie CgA. przy długotrwałym stosowaniu, u dorosłych i dzieci, obserwowano zwiększenie liczby komórek ECL, prawdopodobnie związane ze wzrostem stężenia gastryny, bez znaczenia klinicznego. zmniejszenie kwaśności soku żołądkowego, niezależnie od przyczyny, zwiększa ilość fizjologicznej flory bakteryjnej przewodu pokarmowego i może nieznacznie zwiększać ryzyko zakażeń bakteriami z rodzaju Salmonella i Campylobacter, a u pacjentów hospitalizowanych prawdopodobnie także Clostridium difficile.

Dorośli – hamowanie wydzielania żołądkowego, gdy podanie doustne jest niemożliwe: choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z zapaleniem przełyku i (lub) ciężkimi objawami refluksu; leczenie wrzodów żołądka związanych z leczeniem niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi; zapobieganie wrzodom żołądka i dwunastnicy, związanym z leczeniem niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, u pacjentów z grupy ryzyka. Ponadto zapobieganie nawrotom krwawienia po leczeniu endoskopowym z powodu ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy. Dzieci i młodzież w wieku od 1 do 18 lat – hamowanie wydzielania żołądkowego, gdy podanie doustne jest niemożliwe: choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z refluksowym zapaleniem przełyku z nadżerkami i (lub) ciężkimi objawami refluksu.

Postać pozajelitowa (dożylna); leczenie dożylne zazwyczaj trwa krótko i należy jak najszybciej rozpocząć leczenie doustne, a po leczeniu pozajelitowym kontynuować doustne leczenie hamujące wydzielanie kwasu. Dorośli: Hamowanie wydzielania żołądkowego, gdy podanie doustne jest niemożliwe: u pacjentów, którzy nie mogą przyjmować doustnie, leczenie pozajelitowe w dawce od 20 do 40 mg raz na dobę. Refluksowe zapalenie przełyku: 40 mg raz na dobę. Leczenie objawowe choroby refluksowej (refluksu żołądkowo-przełykowego): 20 mg raz na dobę. Wygojenie wrzodów żołądka związanych z terapią NLPZ: zazwyczaj 20 mg raz na dobę. Zapobieganie wrzodom żołądka i dwunastnicy związanym z leczeniem NLPZ u pacjentów z grupy ryzyka: 20 mg raz na dobę. Zapobieganie nawrotom krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy: po leczeniu endoskopowym z powodu ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy – 80 mg we wlewie trwającym 30 minut, a następnie ciągły wlew dożylny przez 3 dni (72 godziny) w dawce 8 mg/godzinę. Sposób podania (dorośli): Wstrzyknięcie dożylne: 40 mg – 5 ml przygotowanego roztworu (8 mg/ml) we wstrzyknięciu dożylnym trwającym co najmniej 3 minuty; 20 mg – 2,5 ml lub połowa roztworu (8 mg/ml) we wstrzyknięciu trwającym co najmniej 3 minuty. Wlew dożylny: 40 mg – we wlewie dożylnym trwającym 10 do 30 minut; 20 mg – połowa roztworu we wlewie trwającym 10 do 30 minut. Dawka 80 mg – w ciągłym wlewie dożylnym trwającym 30 minut. Dawka 8 mg/godzinę – w ciągłym wlewie dożylnym trwającym 71,5 godziny (szybkość 8 mg/godzinę). Dzieci i młodzież (1–18 lat): Hamowanie wydzielania żołądkowego, gdy podanie doustne niemożliwe – u pacjentów z refluksowym zapaleniem przełyku (GERD), którzy nie mogą przyjmować doustnie, leczenie pozajelitowe raz na dobę jako część pełnego leczenia GERD. 1–11 lat: refluksowe zapalenie przełyku z nadżerkami – masa ciała ≥20 kg: 10 mg lub 20 mg raz na dobę; leczenie objawowe GERD – 10 mg raz na dobę. 12–18 lat: refluksowe zapalenie przełyku z nadżerkami – 40 mg raz na dobę; leczenie objawowe GERD – 20 mg raz na dobę. Sposób podania (dzieci): wstrzyknięcie dożylne trwające co najmniej 3 minuty – 40 mg = 5 ml roztworu (8 mg/ml); 20 mg = 2,5 ml lub połowa roztworu (8 mg/ml); 10 mg = 1,25 ml roztworu (8 mg/ml). Wlew dożylny trwający 10–30 minut – 40 mg; 20 mg = połowa roztworu; 10 mg = jedna czwarta roztworu. Szczególne grupy pacjentów: Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowania dawki; ze względu na niewystarczające dane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby – choroba refluksowa przełyku: brak konieczności dostosowania dawki przy zaburzeniach łagodnych do umiarkowanych; przy ciężkich zaburzeniach nie przekraczać maksymalnej dawki dobowej 20 mg. Krwawienie z wrzodu: brak konieczności dostosowania dawki przy zaburzeniach łagodnych do umiarkowanych; przy ciężkich zaburzeniach po podaniu 80 mg w krótkotrwałym wlewie wystarczające może być podawanie w ciągłym wlewie dożylnym przez 71,5 godziny w dawce 4 mg/godzinę. Pacjenci w podeszłym wieku: nie ma konieczności dostosowania dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na pochodne benzoimidazolu - jednoczesne stosowanie z nelfinawirem Ostrożnie: - obecność niepokojących objawów alarmowych (niezamierzona utrata masy ciała, nawracające wymioty, zaburzenia połykania, wymioty z domieszką krwi lub smoliste stolce) albo podejrzenie choroby wrzodowej żołądka – konieczne wykluczenie choroby nowotworowej, bo objawy mogą być maskowane, a rozpoznanie opóźnione - pacjenci ze zmniejszonymi zapasami witaminy B12 lub z czynnikami ryzyka jej upośledzonego wchłaniania podczas długotrwałego leczenia - długotrwałe leczenie (co najmniej 3 miesiące, zwykle rok) z ryzykiem ciężkiej hipomagnezemii - jednoczesne stosowanie z digoksyną lub innymi lekami mogącymi wywoływać hipomagnezemię, np. diuretykami – wskazana kontrola stężenia magnezu - duże dawki i długotrwałe leczenie (>1 roku), zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, z uwagi na umiarkowanie zwiększone ryzyko złamań kości biodrowej, nadgarstka i kręgosłupa - ryzyko rozwoju osteoporozy - możliwość wystąpienia podostrej skórnej postaci tocznia rumieniowatego, zwłaszcza zmian w miejscach eksponowanych na słońce z towarzyszącym bólem stawów – rozważyć odstawienie - jednoczesne podawanie z atazanawirem (niezalecane; przy konieczności skojarzenia ścisły nadzór, zwiększenie dawki atazanawiru i rytonawiru, nieprzekraczanie dawki 20 mg) - jednoczesne stosowanie z klopidogrelem – zapobiegawczo należy go unikać - ryzyko ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna rozpływna martwica naskórka, DRESS), mogących zagrażać życiu - wcześniejsze wystąpienie EM/SJS/TEN/DRESS – nie wolno ponownie podawać leku - planowany pomiar stężenia chromograniny A – konieczne przerwanie leczenia na co najmniej 5 dni przed oznaczeniem, gdyż wynik może być zafałszowany w diagnostyce guzów neuroendokrynnych

Metabolizm zależny od CYP: esomeprazol jest metabolizowany przez CYP2C19 i CYP3A4; jednoczesne podawanie doustne z inhibitorem CYP3A4 klarytromycyną (500 mg dwa razy na dobę) prowadziło do podwojenia ekspozycji (AUC) na esomeprazol, a łączne podanie inhibitora zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4 może prowadzić do ponad dwukrotnego zwiększenia ekspozycji na esomeprazol. Zmiana dawkowania zwykle nie jest wymagana, choć należy ją rozważyć u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz gdy leczenie jest wskazane długoterminowo. Leki indukujące CYP2C19 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) mogą zmniejszać stężenie esomeprazolu w surowicy w wyniku nasilenia jego metabolizmu. Substancje metabolizowane przez CYP2C19: esomeprazol hamuje CYP2C19, wskutek czego łączenie z lekami metabolizowanymi tym enzymem – diazepam, cytalopram, imipramina, klomipramina, fenytoina – może zwiększać ich stężenie w osoczu i wymagać obniżenia dawki. Doustne podanie 30 mg esomeprazolu zmniejsza klirens diazepamu (substratu CYP2C19) o 45%. U pacjentów z padaczką jednoczesne podanie 40 mg esomeprazolu z fenytoiną zwiększa jej minimalne stężenie w osoczu o 13%; zaleca się kontrolę stężenia fenytoiny przy rozpoczynaniu i kończeniu leczenia esomeprazolem. Zarówno omeprazol, jak i esomeprazol są inhibitorami CYP2C19; omeprazol w dawce 40 mg zwiększał Cmax i AUC cylostazolu odpowiednio o 18% i 26%, a jego czynnego metabolitu o 29% i 69%. Podanie 40 mg esomeprazolu z cyzaprydem zwiększa AUC cyzaprydu o 32% i wydłuża jego t1/2 o 31% bez istotnego wzrostu Cmax; nieznaczne wydłużenie QTc obserwowane po samym cyzaprydzie nie ulegało dalszemu zwiększeniu przy skojarzeniu z esomeprazolem. Nie przeprowadzono badań interakcji in vivo dla schematu dożylnego dużych dawek (80 mg + 8 mg/godz.); wpływ na leki metabolizowane przez CYP2C19 może być bardziej wyrażony przy podaniu dożylnym, dlatego w trakcie 3-dniowego okresu podawania dożylnego pacjenci powinni być ściśle monitorowani. Warfaryna i pochodne kumaryny: w badaniu klinicznym czasy krzepnięcia pozostawały w akceptowalnym zakresie, jednak po dopuszczeniu postaci doustnej do obrotu stwierdzono kilka izolowanych przypadków istotnego klinicznie zwiększenia INR; przy włączaniu i odstawianiu esomeprazolu u leczonych warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny zaleca się monitorowanie stanu pacjenta. Klopidogrel: badania u zdrowych ochotników wykazały interakcje PK/PD między klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg lub podtrzymująca 75 mg/dobę) a esomeprazolem (40 mg doustnie raz na dobę), prowadzące do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu średnio o 40% oraz obniżenia maksymalnego hamowania (indukowanej ADP) agregacji płytek średnio o 14%. Przy łącznym podaniu z produktem złożonym zawierającym 20 mg esomeprazolu i 81 mg kwasu acetylosalicylowego ekspozycja na czynny metabolit klopidogrelu zmniejszała się o prawie 40%, jednak maksymalne hamowanie agregacji płytek było takie samo jak przy monoterapii klopidogrelem. Dane co do klinicznych implikacji tych interakcji dla dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych są niespójne; jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania esomeprazolu i klopidogrelu. Inhibitory proteazy: opisano interakcje omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy o nie zawsze znanym znaczeniu i mechanizmie; wzrost pH żołądkowego może zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy, a inne mechanizmy obejmują hamowanie CYP2C19. W przypadku atazanawiru i nelfinawiru obserwowano zmniejszenie ich stężeń w surowicy przy łącznym podawaniu z omeprazolem, wobec czego nie zaleca się takiego skojarzenia. Omeprazol 40 mg/d z atazanawirem 300 mg + rytonawirem 100 mg powodował istotne (ok. 75%) zmniejszenie ekspozycji na atazanawir, a zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało tego wpływu. Omeprazol 40 mg/d zmniejszał średnie AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36–39%, a jego czynnego metabolitu M8 o 75–92%. Ze względu na podobieństwo farmakodynamiczne i farmakokinetyczne omeprazolu i esomeprazolu, jednoczesne podawanie esomeprazolu z atazanawirem nie jest zalecane, a z nelfinawirem jest przeciwwskazane. Z sakwinawirem (z rytonawirem) omeprazol 40 mg/d zwiększał jego stężenie w surowicy o 80–100%. Esomeprazol 20 mg/d nie wpływał na ekspozycję na amprenawir (z rytonawirem lub bez). Leki, których wchłanianie zależy od pH: supresja wydzielania kwasu może zmniejszać lub zwiększać wchłanianie leków zależnych od pH – wchłanianie ketokonazolu, itrakonazolu i erlotynibu może się zmniejszać, a digoksyny zwiększać. Omeprazol 20 mg/d zwiększał biodostępność digoksyny o 10% (u dwóch na dziesięć osób do 30%); toksyczność digoksyny opisywano rzadko, jednak przy dużych dawkach esomeprazolu u osób w podeszłym wieku należy zachować ostrożność i wzmocnić monitorowanie działania terapeutycznego digoksyny. Metotreksat: przy łącznym podawaniu inhibitorów pompy protonowej z metotreksatem u niektórych pacjentów obserwowano wzrost jego stężenia; przy dużych dawkach metotreksatu może być konieczne rozważenie tymczasowego odstawienia esomeprazolu. Takrolimus: jednoczesne podawanie esomeprazolu z takrolimusem zwiększa jego stężenie w surowicy; należy wzmocnić monitorowanie stężenia takrolimusu oraz czynności nerek (klirens kreatyniny) i w razie konieczności zmodyfikować dawkę takrolimusu. Worykonazol: omeprazol 40 mg/d zwiększał Cmax i AUC worykonazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 15% i 41%; worykonazol, jako inhibitor CYP2C19 i CYP3A4, zwiększał AUC omeprazolu o 280%. Brak istotnych klinicznie interakcji: esomeprazol nie wpływa istotnie na farmakokinetykę amoksycyliny ani chinidyny, a w badaniach krótkoterminowych nie stwierdzono istotnych interakcji z naproksenem ani rofekoksybem. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Do najczęściej zgłaszanych objawów należą ból głowy, ból brzucha, biegunka i nudności; nie zidentyfikowano działań niepożądanych zależnych od dawki. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: rzadko – leukopenia, trombocytopenia (małopłytkowość). Bardzo rzadko – agranulocytoza, pancytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko – reakcje nadwrażliwości, np. gorączka, obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: niezbyt często – obrzęki obwodowe; rzadko – hiponatremia. Z częstością nieznaną – hipomagnezemia; występowanie ciężkiej hipomagnezemii może być powiązane z hipokalcemią. Hipomagnezemia może też być związana z hipokaliemią. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często – bezsenność; rzadko – pobudzenie, splątanie, depresja; bardzo rzadko – agresja, omamy. Zaburzenia układu nerwowego: często – bóle głowy; niezbyt często – zawroty głowy, parestezje, senność; rzadko – zaburzenia smaku. Zaburzenia oka: niezbyt często – niewyraźne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika: niezbyt często – zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia układu oddechowego: rzadko – skurcz oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit: często – bóle brzucha, zaparcia, biegunka, wzdęcia, nudności lub wymioty, polipy dna żołądka (łagodne). Niezbyt często – suchość w jamie ustnej; rzadko – zapalenie jamy ustnej, zakażenie grzybicze (kandydoza) przewodu pokarmowego; z częstością nieznaną – mikroskopowe zapalenie okrężnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często – zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; rzadko – zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez żółtaczki; bardzo rzadko – niewydolność wątroby, encefalopatia u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – reakcje w miejscu podania (obserwowane głównie w badaniach, w których stosowano duże dawki przez 3 dni (72 godziny)). Niezbyt często – zapalenie skóry, świąd, wysypka, pokrzywka; rzadko – wypadanie włosów, nadwrażliwość na światło; bardzo rzadko – rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Z częstością nieznaną – podostra postać skórna tocznia rumieniowatego. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: niezbyt często – złamanie szyjki kości udowej, kości nadgarstka lub kręgosłupa; rzadko – bóle stawów, bóle mięśni. Bardzo rzadko – osłabienie siły mięśniowej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: bardzo rzadko – śródmiąższowe zapalenie nerek; u niektórych pacjentów śródmiąższowemu zapaleniu nerek towarzyszyła niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: bardzo rzadko – ginekomastia. Zaburzenia ogólne: rzadko – złe samopoczucie, zwiększona potliwość. Ponadto w pojedynczych przypadkach, u pacjentów w stanie krytycznym, którzy otrzymywali omeprazol (racemat) we wstrzyknięciach dożylnych, zwłaszcza w dużych dawkach, występowały nieodwracalne zaburzenia widzenia; nie ustalono jednak związku przyczynowo-skutkowego z podawaniem leku.

Dane kliniczne dotyczące ekspozycji na ezomeprazol w ciąży są niewystarczające. Umiarkowana ilość danych dotyczących kobiet w ciąży (od 300 do 1000 zakończonych ciąż) nie wykazuje żadnego wpływu ezomeprazolu na powstawanie wad rozwojowych płodu ani toksycznego działania na płód lub noworodka. W odniesieniu do mieszaniny racemicznej dane dotyczące większej liczby ciąż z ekspozycją na omeprazol, pochodzące z badań epidemiologicznych, nie wykazują wpływu na występowanie wad rozwojowych ani toksycznego wpływu na płód. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu ezomeprazolu na rozwój zarodka lub płodu. W badaniach mieszaniny racemicznej wykonanych na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Mimo to należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania ezomeprazolu kobietom w ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy ezomeprazol przenika do mleka kobiet karmiących piersią, a informacje dotyczące oddziaływania na noworodki i niemowlęta są niewystarczające. Z tego względu nie należy podawać ezomeprazolu kobietom karmiącym piersią. Płodność: wykonane na zwierzętach badania mieszaniny racemicznej omeprazolu, podawanej doustnie, nie wykazują szkodliwego wpływu na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zawroty głowy (niezbyt często) oraz niewyraźne widzenie (niezbyt często). W razie ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybko wchłaniany, ze szczytowymi stężeniami w osoczu po ok. 1–2 godz. Cząsteczka jest wrażliwa na kwas, dlatego opracowano postać dojelitową. Biodostępność rośnie wraz z dawką i przy podawaniu wielokrotnym – do ok. 68% dla 20 mg i 89% dla 40 mg. Pokarm opóźnia i zmniejsza wchłanianie, lecz nie zmienia istotnie wpływu na kwasowość soku żołądkowego. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników ok. 0,22 l/kg mc.; wiązanie z białkami osocza ok. 97%. Metabolizm: całkowicie metabolizowany przez układ cytochromu P450, głównie za pośrednictwem polimorficznej postaci CYP2C19 (do metabolitów hydroksylowanych i demetylowanych), a pozostała część przez CYP3A4 do sulfonowej pochodnej – głównego metabolitu obecnego w osoczu. Główne metabolity nie wpływają na wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Eliminacja: całkowity klirens osoczowy ok. 17 l/godz. po dawce jednorazowej i ok. 9 l/godz. po podaniu wielokrotnym. Okres półtrwania w osoczu po wielokrotnym podaniu raz na dobę ok. 1,3 godz. Przy dawkowaniu raz na dobę całkowicie eliminowany z osocza między kolejnymi dawkami, bez tendencji do kumulacji. Prawie 80% dawki doustnej wydalane w postaci metabolitów z moczem, pozostała część z kałem; w moczu <1% w postaci niezmienionej. Liniowość: AUC zwiększa się po podaniu wielokrotnym – zależnie od dawki i w sposób nieliniowy; wynika to ze zmniejszonego efektu pierwszego przejścia oraz zmniejszenia klirensu układowego, prawdopodobnie wskutek hamowania CYP2C19 przez samą substancję i (lub) jej metabolit sulfonowy. Droga podania a ekspozycja: po podaniu dożylnym stwierdzono mniejsze (o ok. 30%) zwiększenie ekspozycji niż po podaniu doustnym. Po dożylnym podaniu w postaci 30-minutowego wlewu (40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie ciągłej infuzji, ekspozycja całkowita rośnie liniowo w zależności od dawki. Polimorfizm CYP2C19: ok. 2,9 ± 1,5% populacji to osoby wolno metabolizujące, u których brak czynnej postaci CYP2C19 powoduje, że metabolizm przebiega prawdopodobnie głównie z udziałem CYP3A4. U tych osób po wielokrotnym podaniu 40 mg raz na dobę doustnie średnia ekspozycja całkowita była o ok. 100% większa, a maksymalne stężenie w surowicy o ok. 60% większe niż u osób szybko metabolizujących. Podobne różnice po podaniu dożylnym; różnice te nie mają wpływu na dawkowanie. Płeć: po jednorazowej dawce doustnej 40 mg średnia ekspozycja całkowita o ok. 30% większa u kobiet niż u mężczyzn, lecz różnicy tej nie obserwowano po podaniu wielokrotnym raz na dobę. Podobne różnice po podaniu dożylnym; nie mają one wpływu na dawkowanie. Niewydolność wątroby: u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego upośledzeniem metabolizm może być spowolniony, a u pacjentów z ciężką niewydolnością tempo metabolizmu jest zmniejszone, co powoduje podwojenie całkowitej ekspozycji. Dlatego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i chorobą refluksową przełyku nie należy przekraczać dawki maksymalnej 20 mg; u pacjentów z krwawieniem z wrzodu i ciężką niewydolnością wątroby po podaniu 80 mg w szybkim wlewie wystarczające może być podanie maks. 4 mg/godz. we wlewie ciągłym trwającym 71,5 godz. Przy dawkowaniu raz na dobę nie obserwowano kumulacji substancji ani jej głównych metabolitów. Wg leksykonu nie ma potrzeby dostosowania dawki w łagodnej i umiarkowanej niewydolności wątroby (Child-Pugh A i B), natomiast w ciężkiej (Child-Pugh C) nie należy przekraczać dawki dobowej 20 mg. Niewydolność nerek: nie prowadzono badań w tej grupie; ponieważ drogą nerkową wydalane są metabolity, a nie sama substancja macierzysta, nie należy spodziewać się zmian w metabolizmie. Wg leksykonu choć nie uznaje się dostosowania dawki za konieczne, zaleca się ostrożność w ciężkiej niewydolności nerek ze względu na ograniczone doświadczenie. Podeszły wiek: u osób w wieku 71–80 lat metabolizm nie jest istotnie zmieniony.