Estazolam

Krótko działająca benzodiazepina, triazolowa pochodna benzodiazepiny; właściwości ogólne zbliżone do diazepamu. Działa na wiele struktur ośrodkowego układu nerwowego, przede wszystkim na układ limbiczny i podwzgórze – struktury regulujące czynności emocjonalne; obejmuje to również mózg, móżdżek i rdzeń kręgowy. Jak wszystkie benzodiazepiny nasila hamujące działanie neuronów GABA-ergicznych w korze mózgowej, hipokampie, móżdżku, wzgórzu i podwzgórzu. Istnieją specyficzne dla benzodiazepin miejsca wiązania – białkowe struktury błonowe związane z kompleksem receptora GABA-A i kanału chlorkowego. Mechanizm polega na zmianie „czułości” receptora GABA-ergicznego, co zwiększa powinowactwo receptora do kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) – endogennego neuroprzekaźnika hamującego. Aktywacja receptora benzodiazepinowego/GABA-A zwiększa napływ jonów chlorkowych do wnętrza neuronu przez kanał chlorkowy, prowadząc do hiperpolaryzacji błony komórkowej i zahamowania czynności neuronów. Pochodne benzodiazepiny zwiększają powinowactwo GABA i agonistów GABA do receptorów, nasilając działanie GABA w różnych strukturach mózgu. Efekt kliniczny: działanie nasenne – skraca czas zasypiania, w mniejszym stopniu wpływa na wydłużenie snu i liczbę przebudzeń nocnych. W dawce 1 mg i 2 mg skraca okres zasypiania o 15 do 20 minut w porównaniu z placebo. Wykazuje też niewielkie właściwości przeciwdrgawkowe i w nieznacznym stopniu zmniejsza napięcie mięśni szkieletowych.

Doraźne, krótkotrwałe leczenie zaburzeń snu: trudności w zasypianiu, częste przebudzenia nocne, wczesne przebudzenia poranne.

Dawkowanie ustalane indywidualnie, zależnie od wieku i reakcji pacjenta. Dorośli: zalecana dawka początkowa 1–2 mg (½–1 tabletki), 30 minut przed snem. Leczenie rozpoczyna się od najmniejszej zalecanej dawki, bez przekraczania dawki zalecanej. Zalecane najniższe skuteczne dawki opanowujące objawy; dawki zwiększać stopniowo. Podanie doustne, popijając niewielką ilością wody, 30 minut przed snem. Czas leczenia: możliwie najkrótszy (7–10 dni). W indywidualnych przypadkach dłużej, bez wydłużania kuracji bez ponownej oceny stanu pacjenta. Nie odstawiać nagle – konieczne stopniowe zmniejszanie dawki. Podeszły wiek (powyżej 65 lat): zaleca się zmniejszenie dawki o połowę. Niewydolność wątroby i (lub) nerek: ostrożność; może być konieczne zmniejszenie dawki. Dzieci: bezpieczeństwo i skuteczność u osób poniżej 18 lat nie zostały ustalone.

Metabolizm zachodzi z udziałem cytochromu P450, głównie CYP3A. Leki wpływające na aktywność tych enzymów mogą modyfikować działanie estazolamu. Inhibitory CYP450 (cymetydyna, disulfiram, fluwoksamina, fluoksetyna, omeprazol, erytromycyna, ketokonazol) zwalniają biotransformację estazolamu oraz innych benzodiazepin i mogą nasilać ich działanie. Induktory CYP450 (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) przyspieszają biotransformację i mogą osłabiać działanie. Interakcje farmakodynamiczne: nasilenie działania uspokajającego, wpływu na oddychanie i parametry hemodynamiczne przy jednoczesnym podawaniu z lekami hamującymi OUN – neuroleptykami, lekami antypsychotycznymi, przeciwlękowymi/uspokajającymi, przeciwdepresyjnymi, nasennymi, przeciwpadaczkowymi, narkotycznymi lekami przeciwbólowymi, znieczulającymi, środkami do znieczulenia ogólnego, lekami przeciwhistaminowymi o działaniu uspokajającym oraz lekami zwiotczającymi mięśnie szkieletowe. Opioidy: jednoczesne stosowanie benzodiazepin z opioidami zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu sumującego się depresyjnego działania na OUN; dawka i czas jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone. Ponadto opioidowe leki przeciwbólowe mogą nasilać euforię, co może prowadzić do szybszego uzależnienia psychicznego. Alkohol nasila hamujące działanie estazolamu na OUN; podczas stosowania estazolamu nie należy pić alkoholu. Alkohol zwiększa też ryzyko reakcji paradoksalnych (pobudzenie psychoruchowe, agresywność, drażliwość). Doustne środki antykoncepcyjne przyspieszają metabolizm estazolamu, co może osłabiać jego działanie. Palenie tytoniu osłabia działanie estazolamu.

Nasilenie i liczba działań niepożądanych zależą od indywidualnej wrażliwości pacjenta i dawki; zwykle mają łagodny charakter i ustępują po odstawieniu leku. Zaburzenia OUN: senność, spowolnienie reakcji, ból i zawroty głowy, stany splątania i dezorientacji, ataksja (częstość nieznana); objawy te występują najczęściej na początku leczenia, u pacjentów w podeszłym wieku i z reguły ustępują w czasie trwania leczenia. Odpowiednie zmniejszenie dawki zwykle redukuje ich nasilenie i częstość. Zwłaszcza po dużych dawkach – podobnie jak po innych benzodiazepinach – może wystąpić dyzartria z mową zamazaną i nieprawidłowym wymawianiem, zaburzenia pamięci oraz zaburzenia libido. W jednej z charakterystyk częstość poszczególnych objawów określono ilościowo: senność w czasie dnia (43%), bóle głowy (12%), ospałość (7%), zawroty głowy (7%), astenia (7%), a ponadto zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, lęk, zaburzenia koordynacji, nudności, znużenie, złe samopoczucie, ogólne osłabienie, nerwowość, zaburzenia myślenia, dezorientacja i wydłużenie czasu reakcji. Zaburzenia psychiczne: reakcje paradoksalne – niepokój psychoruchowy, bezsenność, zwiększona pobudliwość i agresywność, drżenie mięśniowe, drgawki (częstość nieznana); występują najczęściej po spożyciu alkoholu, u pacjentów w podeszłym wieku i z chorobami psychicznymi. Podczas leczenia może ujawnić się wcześniej istniejąca, niezdiagnozowana depresja. Uzależnienie i odstawienie: uzależnienie psychiczne i fizyczne może rozwinąć się podczas leczenia dawkami terapeutycznymi. Nagłe przerwanie leczenia może wywołać zespół odstawienny; pacjenci nadużywający alkoholu lub leków są bardziej podatni na rozwój uzależnienia. Reakcje nadwrażliwości: reakcje anafilaktyczne (bardzo rzadko); alergiczne reakcje skórne – wysypki, świąd, pokrzywka (częstość nieznana). Zaburzenia oka: zaburzenia widzenia – niewyraźne, podwójne widzenie (częstość nieznana). Zaburzenia serca i naczyniowe: bradykardia, ból w klatce piersiowej (częstość nieznana); nieznaczne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi (częstość nieznana). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, dolegliwości żołądkowe, uczucie suchości w jamie ustnej (rzadko). Zaburzenia wątroby: niewielkie podwyższenie aktywności aminotransferazy, zaburzenia czynności wątroby z wystąpieniem żółtaczki (częstość nieznana). Zaburzenia metabolizmu: brak apetytu (częstość nieznana). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: drżenie mięśni, zwiotczenie mięśni (częstość nieznana). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu (częstość nieznana). Zaburzenia układu rozrodczego: zaburzenia miesiączkowania (częstość nieznana). Zaburzenia krwi: zaburzenia w składzie morfologicznym krwi (częstość nieznana). Zaburzenia ogólne: ogólne osłabienie, omdlenia (częstość nieznana).

Przeciwwskazany w ciąży; w razie podejrzenia ciąży leczenie należy przerwać. Przenika przez łożysko do płodu, podobnie jak inne pochodne benzodiazepiny. Dane przedkliniczne oraz epidemiologiczne wskazują na teratogenny wpływ estazolamu. Stosowanie w ostatnim trymestrze lub w okresie okołoporodowym może wywołać u noworodka obniżenie temperatury ciała, ciśnienia, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia oddychania oraz osłabienie odruchu ssania. Przyjmowanie w ostatnich trzech miesiącach ciąży i w czasie porodu może powodować hipotermię, hipotonię i niewydolność oddechową u dziecka. Przewlekłe przyjmowanie benzodiazepin w późnym okresie ciąży prowadzi u dziecka do uzależnienia fizycznego oraz ryzyka objawów zespołu odstawiennego po urodzeniu. Przenika do mleka kobiecego; przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; w czasie stosowania i do 3 dni po jego zakończeniu nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu. Upośledzenie sprawności wynika z możliwej senności, niepamięci, zaburzeń czujności i obniżonej koncentracji. Prawdopodobieństwo zaburzonej czujności rośnie przy niewystarczającym czasie trwania snu.

Wchłanianie: dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, maksymalne stężenie we krwi osiągane po około 2 godzinach (zakres 0,5–6,0 h). Cmax oraz AUC zwiększają się proporcjonalnie do dawki, natomiast tmax i okres półtrwania są niezależne od dawki. Brak danych o wpływie pokarmu na wchłanianie. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 93%, niezależnie od stężenia; przenika przez barierę krew–płyn mózgowo-rdzeniowy, przez łożysko oraz do mleka. Metabolizm: metabolizowany w wątrobie do 4-hydroksyestazolamu i 1-oksoestazolamu – związków o niewielkiej aktywności. Eliminacja: okres półtrwania 10–24 godziny. wydalanie w postaci metabolitów z moczem (ponad 90% dawki) i kałem (<4%); mniej niż 5% dawki wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Palenie tytoniu zwiększa klirens i skraca okres półtrwania. Niewydolność wątroby: zmniejszenie stałej szybkości eliminacji o około 100%, wydłużenie okresu półtrwania o około 100% i zwiększenie AUC o około 50%.