Estriol

Naturalny żeński hormon płciowy z grupy estrogenów naturalnych i półsyntetycznych (ATC G03CA04). Estriol jest głównym metabolitem estradiolu i estronu, produkowanym głównie w wątrobie. W przeciwieństwie do innych estrogenów wiąże się słabo ze specyficznymi receptorami estrogenowymi wrażliwych na estrogen narządów docelowych. Po przedostaniu się do jądra komórkowego indukuje syntezę określonych białek. Działanie krótkotrwałe – czas pozostawania w jądrach komórek endometrium jest krótki. Substytucja niedoboru estrogenów: stosowany jako substytut w związku z zahamowaniem wytwarzania estrogenów u kobiet w okresie menopauzalnym i dla zmniejszenia objawów menopauzalnych. Szczególnie skuteczny w leczeniu dolegliwości związanych z układem moczowo-płciowym. Wpływ na drogi moczowo-płciowe: umożliwia fizjologiczny powrót nabłonka sromu do normy oraz proliferację warstw błony śluzowej pochwy, szyjki, cewki moczowej i pęcherza poprzez zwiększenie waskularyzacji i przepływu krwi. Atrofia i zaburzenia czynnościowe tych narządów (np. po usunięciu jajników lub w okresie pomenopauzalnym) spowodowane niedoborem estrogenu są w większości odwracane przez doustne lub dopochwowe podawanie estriolu. W zmianach zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo-płciowych powoduje normalizację nabłonka dróg moczowo-płciowych i pomaga przywrócić prawidłową mikroflorę oraz fizjologiczne pH pochwy. Wpływ na błonę śluzową pochwy prowadzi do wtórnego zwiększenia magazynowania glikogenu i kolonizacji bakterii Döderleina oraz normalizacji pH; zwiększa się wydzielanie śluzu. Zwiększa się odporność komórek nabłonka dróg moczowo-płciowych na infekcje i procesy zapalne pochwy, takie jak dyspareunia, suchość w pochwie, świąd, zakażenie moczowo-płciowe, zaburzenia w oddawaniu moczu oraz łagodne nietrzymanie moczu. Brak istotnego wpływu proliferacyjnego na endometrium: podawany dopochwowo w dawkach terapeutycznych nie wykazuje znaczącego wpływu na endometrium, a nawet w większych dawkach nie powoduje działania proliferacyjnego lub jedynie słabe, czego konsekwencją jest bardzo małe prawdopodobieństwo krwawienia. Nie wywiera wpływu na inne hormony ani metabolizm wątrobowy – normalna dawka lecznicza nie zmienia syntezy białek, metabolizmu lipidów ani krzepnięcia krwi. Nie jest odpowiedni do leczenia osteoporozy czy arteriosklerozy.

Hormonalna terapia zastępcza w niedoborze estrogenów u kobiet po menopauzie. Leczenie objawów niedoboru estrogenów w obrębie pochwy – zmian zanikowych o charakterze podmiotowym u kobiet po menopauzie. Niepłodność związana z wrogością śluzu szyjkowego. Wspomagająco okołooperacyjnie (przed- i pooperacyjnie) u kobiet po menopauzie poddawanych zabiegom w obrębie pochwy. Pomocniczo w diagnostyce przy wątpliwym obrazie cytologicznym wymazu z szyjki macicy.

Estriol dostępny w postaci doustnej oraz dopochwowej (krem, globulki). Podanie doustne. W leczeniu objawów niedoboru estrogenów zwykle 4–8 mg/d przez pierwsze tygodnie, potem dawkę stopniowo zmniejsza się; stosuje się najmniejszą skuteczną dawkę. W niepłodności z powodu wrogości śluzu szyjkowego zwykle 1–2 mg/d od 6. do 15. dnia cyklu; niekiedy wystarcza 1 mg/d, a u innych potrzeba do 8 mg/d, dlatego dawkę zwiększa się co miesiąc aż do uzyskania optymalnego stanu śluzu. W przygotowaniu przed- i pooperacyjnym do zabiegu pochwowego po menopauzie zwykle 4–8 mg/d przez 2 tygodnie przed zabiegiem oraz 1–2 mg/d przez 2 tygodnie po zabiegu. Jako pomoc diagnostyczna przy wątpliwym obrazie cytologicznym wymazu z szyjki macicy zwykle 2–4 mg/d przez 7 dni przed pobraniem wymazu. Tabletki połyka się, popijając płynem, najlepiej o tej samej porze; całą dawkę dobową przyjmuje się jednorazowo. Podanie dopochwowe. Krem dopochwowy: 0,5 g kremu (½ objętości aplikatora = 0,5 mg estriolu) na dobę, a w pojedynczych przypadkach maksymalnie 1 g kremu (= 1 mg estriolu) na dobę, dopochwowo; alternatywnie odpowiednią ilość stosuje się na zewnętrzne narządy płciowe; dawki maksymalnej 1 g/d nie należy przekraczać. Globulki i krem – dawka odpowiada jednej aplikacji zawierającej 0,5 g kremu, co stanowi 0,5 mg estriolu. Schematy dopochwowe wg wskazań. W zmianach zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo-płciowych zwykle 0,5 g kremu/d (½ aplikatora) przez pierwsze tygodnie (maksymalnie 4 tygodnie), następnie zmniejszenie dawki zależnie od ustępowania objawów do dawki podtrzymującej (np. 0,5 g dwa razy w tygodniu). Odpowiednio dla globulki: 1 globulka/d przez pierwsze tygodnie (maksymalnie 4 tygodnie), potem redukcja do dawki podtrzymującej, np. 1 globulka dwa razy w tygodniu. W leczeniu przed- i pooperacyjnym u kobiet po menopauzie poddawanych zabiegom pochwowym 0,5 g kremu/d przez 2 tygodnie przed zabiegiem oraz 0,5 g dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu; odpowiednio 1 globulka/d przez 2 tygodnie przed zabiegiem i 1 globulka dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu. Jako pomoc diagnostyczna przy wątpliwym wymazie cytologicznym 0,5 g kremu co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie kolejnego wymazu; odpowiednio 1 globulka co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie wymazu. Postacie dopochwowe stosuje się przed spoczynkiem nocnym. Zasady ogólne. Przy rozpoczynaniu i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych stosuje się najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas. Przy długotrwałym leczeniu doustnym u kobiet z zachowaną macicą zaleca się obserwację endometrium lub równoczesne podawanie progestagenu przez co najmniej 12–14 dni w każdym miesiącu 28-dniowego cyklu. O ile wcześniej nie rozpoznano endometriozy, nie zaleca się dodawania progestagenu u kobiet po histerektomii. Przy podaniu dopochwowym ekspozycja ogólnoustrojowa na estrogen pozostaje w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego, dlatego nie zaleca się włączania progestagenu; dotyczy to stosowania dwa razy w tygodniu. Pominięcie dawki. Doustnie: dawkę pominiętą przyjmuje się jak najszybciej, jeśli przerwa nie przekracza 12 godzin; przy przerwie dłuższej niż 12 godzin dawkę pomija się i kontynuuje dotychczasowy schemat. Dopochwowo: pominiętą dawkę stosuje się jak najszybciej, chyba że zauważono to w dniu kolejnej dawki – wówczas dawkę pomija się i kontynuuje schemat; nie stosuje się dwóch dawek w ciągu doby. Zmiana z HTZ. U kobiet niestosujących HTZ lub zmieniających ciągłą złożoną HTZ leczenie można rozpocząć w dowolnym momencie; przy zmianie z sekwencyjnej HTZ – tydzień po zakończeniu cyklu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - rozpoznanie, przebycie lub podejrzenie raka piersi - estrogenozależne nowotwory złośliwe lub ich podejrzenie (np. rak endometrium) - niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych - nieleczona hiperplazja endometrium - czynna lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) - rozpoznane zaburzenia krzepnięcia (niedobór białka C, białka S lub antytrombiny) - czynna lub niedawno przebyta tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego) - ostra lub przebyta choroba wątroby do czasu normalizacji prób wątrobowych - porfiria Ostrożnie: - mięśniaki macicy lub endometrioza - czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych - czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia - nadciśnienie tętnicze - choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) - cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez nich - kamica żółciowa - migrena lub silny ból głowy - toczeń rumieniowaty układowy - hiperplazja endometrium w wywiadzie - padaczka - astma - otoskleroza - zaburzenia czynności serca lub nerek ze względu na możliwość retencji płynów - wcześniejsza hipertriglicerydemia z uwagi na ryzyko znacznego wzrostu triglicerydów i zapalenia trzustki - dziedziczny lub nabyty obrzęk naczynioruchowy - przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe

Przy podaniu dopochwowym, z uwagi na minimalne wchłanianie układowe, klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne; w związku z dopochwową drogą podania oraz minimalnym wchłanianiem ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne, aby wystąpiły jakiekolwiek istotne klinicznie interakcje z innymi produktami leczniczymi. Należy jednak wziąć pod uwagę interakcje z innymi stosowanymi miejscowo dopochwowo produktami leczniczymi. Interakcje opisywane dla złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych mogą również dotyczyć estriolu. Induktory enzymatyczne: metabolizm estrogenów może ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji indukujących enzymy metabolizujące, zwłaszcza cytochromu P-450 – leków przeciwpadaczkowych (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz leków stosowanych w leczeniu zakażeń (ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, choć znane jako silne inhibitory, przy jednoczesnym stosowaniu z hormonami steroidowymi wykazują silne właściwości indukujące. Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) może pobudzać metabolizm estrogenów. Nasilenie metabolizmu estrogenów może osłabiać ich działanie oraz zmieniać profil krwawienia z macicy. Wpływ estrogenów na inne leki: jednoczesne stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny istotnie zmniejsza stężenie lamotryginy w osoczu wskutek indukcji jej glukuronidacji, co może osłabiać kontrolę napadów drgawkowych. Choć nie badano interakcji hormonalnej terapii zastępczej z lamotryginą, u kobiet przyjmujących oba leki jednocześnie należy uwzględnić możliwość podobnej interakcji zmniejszającej kontrolę napadów. Środki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA): u kobiet przyjmujących produkty zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol (estradiol, estriol, skoniugowane estrogeny) łącznie z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem i dazabuwirem z rybawiryną lub bez niej odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących estrogenów. Z uwagi na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te estrogeny należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu ze schematami: ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez, glekaprewir/pibrentaswir oraz sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir.

Objawy zgłaszane w związku z estriolem, których pojawienie się może też wskazywać na zbyt dużą dawkę: zatrzymanie płynów w organizmie; nudności; dyzuria; dyskomfort i ból piersi; pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych; wydzielina z szyjki macicy; wydzielina z pochwy; uczucie pieczenia narządów płciowych; uczucie pieczenia sromu i pochwy. Miejscowo: podrażnienie w miejscu podania oraz świąd; ogólnoustrojowo – objawy grypopodobne. Wymienione objawy zazwyczaj przemijają. Działania obserwowane w związku z leczeniem estrogenowo-progestagenowym: zapalenie pęcherzyka żółciowego; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat. Do estrogenozależnych działań należą także nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Ryzyka związane z ogólnoustrojową HTZ (efekt klasy). Rak piersi: 2-krotnie zwiększone ryzyko rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe dłużej niż 5 lat; zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących leczenie wyłącznie estrogenowe jest mniejsze niż w przypadku leczenia złożonego, a poziom ryzyka zależy od czasu trwania leczenia. Rak endometrium: u kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko raka endometrium; w zależności od czasu stosowania i dawki estrogenu ryzyko wzrasta od 5 do 55 dodatkowych rozpoznanych przypadków na 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Włączenie progestagenu przez przynajmniej 12 dni w cyklu może zapobiec wzrostowi tego ryzyka. Rak jajnika: nieznacznie zwiększone ryzyko rozpoznania; metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko u kobiet aktualnie stosujących ogólnoustrojową HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy jej nie stosowały (RW 1,43; 95% CI 1,31–1,56). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: 1,3–3-krotne podwyższenie względnego ryzyka ŻChZZ, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej, przy czym wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania. Udar niedokrwienny: stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z prawie półtorakrotnie wyższym względnym ryzykiem udaru niedokrwiennego; ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu. Ryzyko względne nie zależy od wieku ani czasu trwania terapii, jednak ze względu na silną zależność ryzyka wyjściowego od wieku ogólne ryzyko udaru zwiększa się z wiekiem. Choroba wieńcowa: u kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących HTZ estrogenowo-progestagenową ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone.

Przeciwwskazany w ciąży; w razie zajścia w ciążę w czasie stosowania leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki większości dotychczasowych badań epidemiologicznych dotyczących nieumyślnej ekspozycji płodu na działanie estrogenów nie wskazują na działanie teratogenne ani toksyczne na płód. Laktacja: przeciwwskazany – niewskazany w okresie karmienia piersią. Estriol przenika do mleka ludzkiego i może zmniejszać jego ilość. Płodność: stosowany w leczeniu kobiet z niepłodnością w przebiegu wrogości śluzu szyjkowego; nie przewiduje się następstw po urodzeniu dziecka, ponieważ leczenie estriolem kończy się zanim dojdzie do potencjalnej implantacji zarodka.

Brak danych wskazujących na wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybko i prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po podaniu dopochwowym około 20% dawki estriolu jest wchłaniane w formie niezmienionej do krwioobiegu i może powodować działania ogólne. Dystrybucja i stężenia: po podaniu doustnym maksymalne stężenie w surowicy nieskoniugowanego estriolu występuje w ciągu 1 godziny po podaniu. Po dawce doustnej 8 mg Cmax wynosi w przybliżeniu 200 ng/ml. Po podaniu dopochwowym maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1–2 godzinach. Po dawce dopochwowej 0,5 mg estriolu Cmax wynosi ok. 100 pg/ml, Cmin ok. 25 pg/ml, a Cśrednie 70 pg/ml. Po trzech tygodniach dopochwowego stosowania dawki dobowej 0,5 mg Cśrednie zmniejsza się do 40 pg/ml. Stężenia po dawce dopochwowej 0,5 mg są porównywalne ze stężeniami obserwowanymi po podaniu doustnym dawek dziesięciokrotnie większych. Przy powtarzanym podawaniu osiągane jest mniej lub bardziej stałe stężenie we krwi, wciąż w granicach wartości cyklu fizjologicznego. Wiązanie z białkami: prawie cały estriol (90%) wiąże się z albuminami surowicy, a w niewielkim stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe, odwrotnie niż pozostałe estrogeny. Po wchłonięciu drogą dopochwową 8% wchłoniętego estriolu dostępne jest w formie niezwiązanej, a około 91% związane z albuminami. Metabolizm: polega głównie na procesach koniugacji i dekoniugacji w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Metabolizm wątrobowy prowadzi głównie do tworzenia nieaktywnych glukuronidów i siarczanów, które są szybko wydalane przez nerki. Eliminacja: jako końcowy produkt metabolizmu wydalany z moczem głównie w formie skoniugowanej, a w niewielkiej części (±2%) z kałem, głównie w formie nieskoniugowanej. Po podaniu dopochwowym pozostałe formy związane docierają do jelit z żółcią bez istotnej reabsorpcji wolnego estriolu do krwi.