Eszopiklon

Niebenzodiazepinowa substancja nasenna; pochodna pirolopirazyny z grupy cyklopirolonu, o budowie chemicznej niezwiązanej z pirazolopirymidynami, imidazopirymidynami, benzodiazepinami ani barbituranami. (+)-izomer zopiklonu. Mechanizm: dokładny mechanizm nieznany; działanie wiąże się prawdopodobnie z modulacją makromolekularnych kompleksów receptora GABA-A zawierających podjednostki alfa-1, alfa-2, alfa-3 i alfa-5. Zwiększa przewodnictwo chlorkowe wywołane przez GABA, co powoduje hiperpolaryzację neuronalną, a tym samym hamuje transmisję neuronów i wywołuje sen.

Leczenie bezsenności u dorosłych, zazwyczaj przez krótki okres. Zastosowanie ograniczone do postaci ciężkich: wskazany tylko, jeśli zaburzenie snu jest ciężkie, powodujące pogorszenie jakości życia lub narażające pacjenta na skrajne cierpienie.

Droga podania: doustnie. Postać doustna. Przyjmowany jednorazowo bezpośrednio przed snem; bez powtarzania dawki w ciągu tej samej nocy. Tabletek nie rozkruszać ani nie łamać przed połknięciem ze względu na gorzki smak substancji czynnej. Dorośli: dawka początkowa 1 mg, z możliwością zwiększenia do 2 mg lub 3 mg, gdy klinicznie wskazane. Zaleca się najniższą skuteczną dawkę; całkowita dawka nie powinna przekraczać 3 mg. Czas leczenia: możliwie najkrótszy, nieprzekraczający czterech tygodni łącznie z okresem zmniejszania dawki. W wybranych sytuacjach, np. w przewlekłej bezsenności, możliwe wydłużenie do maksymalnie sześciu miesięcy. Konieczne regularne monitorowanie i ocena stanu – ryzyko nadużywania i uzależnienia rośnie wraz z czasem stosowania. Interakcje wpływające na dawkę: u dorosłych przyjmujących ketokonazol lub inne silne inhibitory CYP3A4 dawka nie może przekraczać 2 mg. Zmniejszenie dawki może być konieczne przy jednoczesnym stosowaniu leków o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy. Osoby w wieku ≥65 lat: dawka początkowa 1 mg bezpośrednio przed snem, z możliwością zwiększenia do 2 mg, gdy klinicznie uzasadnione. Nie przekraczać zalecanych dawek. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych do umiarkowanych nie jest wymagane zmniejszenie dawki. Zaburzenia czynności nerek: w łagodnych do umiarkowanych nie jest wymagane zmniejszenie dawki. W ciężkich zaburzeniach czynności nerek maksymalna dawka wynosi 2 mg.

Alkohol – nasila działanie uspokajające eszopiklonu, dlatego należy unikać spożywania alkoholu w trakcie stosowania. Leki hamujące OUN – skojarzenie z substancjami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (leki przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe, zwiotczające mięśnie, przeciwpadaczkowe, uspokajające leki przeciwhistaminowe) może nasilać sedację ośrodkową. Przy jednoczesnym stosowaniu leków o znanym działaniu depresyjnym na OUN, np. olanzapiny, może być konieczne zmniejszenie dawki eszopiklonu. Opioidy – łączne stosowanie z opioidami zwiększa ryzyko sedacji polekowej, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu wskutek addytywnego działania depresyjnego na OUN; dawkę i czas jednoczesnego stosowania należy ograniczyć. Benzodiazepiny i substancje benzodiazepinopodobne – jednoczesne podanie, w tym z narkotycznymi lekami przeciwbólowymi, może nasilać ich działanie euforyzujące i zwiększać uzależnienie fizyczne. Metabolizm i interakcje CYP – głównym szlakiem eliminacji jest CYP3A4, z dodatkowym udziałem CYP2E1. Silny inhibitor CYP3A4, ketokonazol w dawce 400 mg/dobę przez 5 dni, około dwukrotnie zwiększał ekspozycję na eszopiklon. Podobnego działania oczekuje się po innych silnych inhibitorach CYP3A4 (inne azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe, sok grejpfrutowy) – nasenne działanie eszopiklonu może się nasilać. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 może być konieczne zmniejszenie dawki. U osób w podeszłym wieku przyjmujących silne inhibitory CYP3A4 eszopiklon jest przeciwwskazany. Induktory CYP3A4 – ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejszała ekspozycję na racemiczny zopiklon o 80%. Analogicznego efektu można oczekiwać przy skojarzeniu z innymi silnymi induktorami cytochromu P450, takimi jak karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca. Brak istotnych interakcji – eszopiklon nie wpływa na profil farmakokinetyczny ani farmakodynamiczny paroksetyny, digoksyny, warfaryny, ani na profil farmakodynamiczny lorazepamu. U pacjentów z zaburzeniami nastroju jednoczesne podanie z fluoksetyną lub escitalopramem nie wpływało niekorzystnie na farmakodynamikę eszopiklonu ani leku przeciwdepresyjnego.

Najczęściej zgłaszane: zaburzenia smaku o charakterze nieprzyjemnego posmaku. Często: ból głowy, senność, suchość w ustach, zawroty głowy oraz nudności. U osób w podeszłym wieku profil działań niepożądanych jest zasadniczo podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów z bezsennością; dodatkowo zamglone widzenie (często) oraz świąd.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub brak. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję; ryzyko dla człowieka pozostaje nieznane. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Stosowanie racemicznego zopiklonu w późnym okresie ciąży może wywołać u noworodka objawy odstawienne. W ostatnim trymestrze – ryzyko niekorzystnego działania farmakologicznego na płód i (lub) noworodka: hipotonia, depresja oddechowa, hipotermia. Laktacja: przeciwwskazany – nie ustalono, czy eszopiklon lub jego metabolit (S)-N-demetylozopiklon przenika do mleka kobiecego. Badania u ludzi i zwierząt z racemicznym zopiklonem wykazały przenikanie do mleka kobiecego. Ryzyka dla dziecka karmionego piersią nie można wykluczyć; przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Płodność: w badaniach klinicznych u ludzi nie stwierdzono upośledzenia płodności u kobiet i mężczyzn po 6 miesiącach leczenia. Natomiast badania na zwierzętach dotyczące eszopiklonu wykazały upośledzenie płodności samców i samic różnych gatunków. Wpływ na płodność u ludzi po podawaniu długotrwałym (> 6 miesięcy) jest nieznany.

Duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w ciągu kilku godzin po podaniu. Mechanizm zaburzeń: sedacja, niepamięć, niewyraźne widzenie, upośledzenie koncentracji oraz zaburzenia czynności mięśni, które mogą niekorzystnie wpływać na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Zbyt krótki sen może zwiększać prawdopodobieństwo upośledzenia czujności. Zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów następnego dnia po zastosowaniu. Zalecany odstęp co najmniej 12 godzin między przyjęciem a prowadzeniem pojazdu, obsługą maszyn lub pracą na wysokości w celu zminimalizowania ryzyka. Zaburzenia zdolności prowadzenia pojazdów oraz zachowania automatyczne, m.in. prowadzenie pojazdu w stanie niepełnego wybudzenia, opisywano już przy stosowaniu samych dawek terapeutycznych. Ryzyko takich zachowań wzrasta przy jednoczesnym spożyciu alkoholu lub przyjmowaniu leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy.

Wchłanianie szybkie po podaniu doustnym; stężenie maksymalne w osoczu w ciągu 1 godziny. Wiązanie z białkami osocza słabe (52–59%), co czyni mało prawdopodobnym interakcje wynikające z wypierania z połączeń białkowych. Stosunek stężeń krew/osocze poniżej 1 – brak selektywnego wychwytu przez erytrocyty. Metabolizm: intensywny, drogą utleniania i demetylacji; główne metabolity osoczowe to N-tlenek (S)-zopiklonu oraz (S)-N-demetylozopiklon. W metabolizmie uczestniczą izoenzymy CYP3A4 i CYP2E1. W badaniach in vitro na ludzkich hepatocytach nie stwierdzono hamowania izoenzymów CYP450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 6 godzin; z moczem w postaci niezmienionej wydalane jest mniej niż 10% dawki doustnej. Brak kumulacji przy dawkowaniu raz na dobę, ekspozycja proporcjonalna do dawki w zakresie 1–6 mg. Interakcje metaboliczne: jednoczesne podanie ketokonazolu zwiększa ekspozycję na eszopiklon; silne induktory CYP3A4 zmniejszają ekspozycję ogólnoustrojową. Dawkę początkową należy zmniejszyć przy równoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4. Wiek podeszły: u osób ≥65 lat ekspozycja (AUC) większa o 41%, eliminacja nieco wydłużona (t½ ok. 9 godzin); dawka nie powinna przekraczać 2 mg. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z ciężkim upośledzeniem ekspozycja zwiększa się dwukrotnie; w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby eszopiklon jest przeciwwskazany. Przy łagodnym i umiarkowanym upośledzeniu dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek: w ciężkim upośledzeniu ekspozycja (AUC) większa o 47%; maksymalna zalecana dawka wynosi wówczas 2 mg, a przy łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniu dostosowanie dawki nie jest konieczne.