Etelkalcetyd

Grupa: leki wpływające na homeostazę wapnia, środki przeciwprzytarczycowe; kod ATC H05BX04. Syntetyczny peptyd o działaniu kalcymimetycznym; zmniejsza wydzielanie PTH poprzez wiązanie i aktywację receptora wykrywającego wapń zlokalizowanego na powierzchni komórek głównych przytarczyc, będącego głównym regulatorem sekrecji PTH. Redukcji PTH towarzyszy jednoczesne obniżenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy. Działanie farmakodynamiczne: po jednorazowym dożylnym podaniu w bolusie szybkie obniżenie PTH w ciągu 30 minut, z maksymalną redukcją utrzymującą się przez 1 godzinę przed powrotem do wartości początkowej. Stopień i czas trwania redukcji PTH proporcjonalne do dawki. Zmniejszenie PTH koreluje ze stężeniem substancji w osoczu u pacjentów hemodializowanych.

Wtórna nadczynność przytarczyc u hemodializowanych dorosłych z przewlekłą chorobą nerek.

Droga podania: dożylnie, we wstrzyknięciu bezpośrednim (bolus). Podawany do linii żylnej obwodu dializatora na zakończenie sesji hemodializy podczas procedury płukania wstecznego krwi lub dożylnie po jej zakończeniu. Przy podaniu podczas płukania wstecznego po wstrzyknięciu należy podać co najmniej 150 ml objętości płuczącej. W razie podania dożylnego po zakończeniu płukania wstecznego następnie podaje się co najmniej 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Nie rozcieńczać. Dawka początkowa: 5 mg 3 razy w tygodniu. Nie częściej niż 3 razy w tygodniu. Warunek przed podaniem: przed pierwszą dawką, zwiększeniem dawki lub wznowieniem po przerwie skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być co najmniej w dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Dostosowanie dawki: indywidualnie w zakresie 2,5–15 mg; zwiększanie o 2,5 mg lub 5 mg nie częściej niż raz na 4 tygodnie, maksymalnie do 15 mg 3 razy w tygodniu, w celu osiągnięcia docelowego stężenia parathormonu (PTH). Monitorowanie i modyfikacja wg PTH: PTH oznacza się po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub zmiany dawki oraz co 1–3 miesiące w leczeniu podtrzymującym; dostosowanie może być konieczne w dowolnym momencie. Przy PTH <100 pg/ml (10,6 pmol/l) zmniejszyć dawkę lub czasowo przerwać; jeśli po zmniejszeniu PTH nie wróci powyżej 100 pg/ml, przerwać podawanie. Wznowienie: w mniejszej dawce po powrocie PTH >150 pg/ml (15,9 pmol/l) oraz skorygowanego stężenia wapnia przed dializą ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Jeśli ostatnia dawka wynosiła 2,5 mg, można wznowić dawką 2,5 mg przy PTH >300 pg/ml (31,8 pmol/l) i skorygowanym wapniu przed dializą ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Monitorowanie i modyfikacja wg wapnia: wapń w surowicy oznaczyć w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia lub zmiany dawki, a w leczeniu podtrzymującym skorygowane stężenie co ok. 4 tygodnie. Dolna granica prawidłowego skorygowanego stężenia wapnia: 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Postępowanie przy hipokalcemii: przy skorygowanym wapniu ≥7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) – gdy klinicznie wskazane rozpocząć lub zwiększyć suplementy wapnia, związki wiążące fosforany zawierające wapń i (lub) pochodne sterolowe witaminy D, zwiększyć stężenie wapnia w płynie dializacyjnym, rozważyć zmniejszenie dawki. Przy objawach hipokalcemii – przerwać podawanie do uzyskania skorygowanego wapnia ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) i ustąpienia objawów, w razie wskazań stosować wymienione suplementy/związki wiążące fosforany/witaminę D lub zwiększyć wapń w płynie dializacyjnym; wznowić dawką mniejszą o 5 mg od ostatniej. Jeśli ostatnia dawka wynosiła 2,5 mg lub 5 mg, wznowić dawką 2,5 mg po uzyskaniu skorygowanego wapnia ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) i ustąpieniu objawów. Leczenie skojarzone: możliwe stosowanie w schemacie z związkami wiążącymi fosforany i (lub) pochodnymi sterolowymi witaminy D, jeśli wskazane. Zmiana z cynakalcetu: rozpoczęcie dopiero po 7 dniach od ostatniej dawki cynakalcetu i po ustabilizowaniu skorygowanego stężenia wapnia co najmniej na dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Pominięcie dawki: przy pominiętej sesji hemodializy nie podawać dawek pominiętych – podać tę samą dawkę podczas kolejnej sesji. Przy pominięciu dawek dłużej niż 2 tygodnie podać 5 mg (lub 2,5 mg, jeśli taką podano ostatnio) i zwiększać do osiągnięcia docelowego PTH. Osoby w podeszłym wieku: dawkowanie takie samo jak u dorosłych. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - skorygowane stężenie wapnia w surowicy poniżej dolnej granicy normy Ostrożnie: - ryzyko hipokalcemii z parestezjami, bólami i skurczami mięśni oraz drgawkami - wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wcześniejsze wydłużenie QT, rodzinny wywiad zespołu długiego QT lub nagłego zgonu sercowego oraz inne stany predysponujące do arytmii komorowych - zaburzenia drgawkowe w wywiadzie - zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie - jednoczesne stosowanie innych leków obniżających stężenie wapnia w surowicy - jednoczesne podawanie cynakalcetu ze względu na ryzyko ciężkiej hipokalcemii - ryzyko adynamicznej choroby kości przy długotrwałym obniżeniu PTH poniżej 100 pg/ml

Brak istotnego potencjału interakcji farmakokinetycznych: in vitro etelkalcetyd nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP450; nie jest substratem procesów metabolicznych z udziałem enzymów CYP450. Nie jest substratem białek transportujących wypływ i wychwyt ani inhibitorem typowych białek transportujących. Ryzyko farmakodynamiczne: jednoczesne stosowanie innych substancji zmniejszających stężenie wapnia w surowicy (np. cynakalcetu, denosumabu) może zwiększać ryzyko hipokalcemii. Skojarzenie z cynakalcetem jest niewskazane.

Bardzo często: zmniejszenie stężenia wapnia we krwi; wymioty, skurcze mięśni, biegunka i nudności. W większości przypadków miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i przemijający charakter. Często: hipokalcemia, hiperkaliemia, hipofosfatemia; ból głowy, parestezje; nasilenie niewydolności serca, wydłużenie odstępu QT; niedociśnienie; ból mięśni. Hiperkaliemia obejmuje także zwiększenie stężenia potasu we krwi. Parestezje obejmują również niedoczulicę. Niezbyt często: drgawki. Częstość nieznana: nadwrażliwość, w tym reakcje anafilaktyczne. Hipokalcemia: w większości przypadków bezobjawowe zmniejszenie stężenia wapnia we krwi oraz objawowa hipokalcemia miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. Wydłużenie odstępu QT: maksymalne wydłużenie odstępu QTcF powyżej 500 milisekund przed dializą występowało z częstością 4,8% wobec 1,9% w grupie placebo. Nasilenie niewydolności serca: zweryfikowane przypadki zastoinowej niewydolności serca wymagające hospitalizacji występowały z częstością 2,2% wobec 1,2% w grupie placebo. Głównymi przyczynami rezygnacji z leczenia były: małe stężenie wapnia we krwi, nudności i wymioty.

Ciąża: brak danych dotyczących stosowania etelkalcetydu u kobiet w ciąży lub ich ilość jest ograniczona. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję. W ramach ostrożności najlepiej unikać stosowania w czasie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy etelkalcetyd przenika do mleka kobiecego. Dane dotyczące szczurów wskazują na przenikanie etelkalcetydu do mleka samic. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo zaprzestaniu terapii podejmuje się po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na płodność.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Niektóre potencjalne objawy hipokalcemii mogą jednak tę zdolność ograniczać.

Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 796 l. Wiąże się głównie z albuminą osocza poprzez odwracalne wiązanie kowalencyjne. Wiązanie niekowalencyjne z białkami osocza jest małe; frakcja niezwiązana 0,53. Stosunek stężeń we krwi i osoczu 0,6. Metabolizm: nie jest metabolizowany przez CYP450. We krwi ulega odwracalnej wymianie mostków dwusiarczkowych z endogennymi grupami tiolowymi, tworząc głównie formy sprzężone z albuminą osocza. Stężenie produktów biotransformacji w osoczu ok. pięciokrotnie większe niż etelkalcetydu, ze zbliżonym profilem zmian w czasie. Główny produkt biotransformacji (związany z albuminą) wykazywał minimalną aktywność in vitro. Eliminacja: po podaniu dożylnym 3 razy w tygodniu na zakończenie hemodializy efektywny okres półtrwania 3–5 dni. U osób z prawidłową czynnością nerek szybko usuwany, natomiast w przewlekłej chorobie nerek wymagającej hemodializ eliminowany głównie podczas hemodializy. Skuteczne usuwanie w dializie – klirens hemodializy 7,66 l/godz. Po pojedynczej dawce znakowanej izotopowo u hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc ok. 60% odzyskano w płynie dializacyjnym, a ok. 7% łącznie w moczu i kale (okres pobierania 175 dni). Wewnątrzosobnicza zmienność klirensu ogólnoustrojowego ok. 70%. Liniowość: farmakokinetyka liniowa, niezmienna w czasie, po dożylnym podaniu dawek pojedynczych (5–60 mg) i wielokrotnych (2,5–20 mg) u hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc. Przy podawaniu 3 razy w tygodniu na koniec hemodializy trwającej 3–4 godz. stan zbliżony do stacjonarnego osiągany po 4 tygodniach, współczynnik akumulacji 2–3-krotny. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono odrębnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek; opisano parametry u hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, dla których substancja jest przeznaczona. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono odrębnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Czynniki demograficzne: nie stwierdzono wpływu masy ciała, płci, wieku ani rasy na parametry farmakokinetyczne u dorosłych.