Etonogestrel

Hormonalny środek antykoncepcyjny z grupy progestagenów. Etonogestrel jest czynnym metabolitem dezogestrelu. Strukturalnie pochodna 19-nortestosteronu, wykazująca duże powinowactwo do receptorów progesteronowych w narządach docelowych. Działanie antykoncepcyjne opiera się przede wszystkim na hamowaniu owulacji – owulacji nie obserwuje się w pierwszych dwóch latach stosowania implantu i bardzo rzadko w trzecim roku. Dodatkowo wywołuje zmiany w śluzie szyjkowym, utrudniające migrację plemników. Mimo hamowania owulacji aktywność jajników nie jest całkowicie zniesiona; średnie stężenia estradiolu utrzymują się powyżej wartości typowych dla wczesnej fazy folikularnej. Działanie jest odwracalne – po usunięciu implantu szybko powraca prawidłowy cykl miesiączkowy.

Antykoncepcja. Antykoncepcja. Bezpieczeństwo i skuteczność ustalono u kobiet w wieku 18–40 lat.

Antykoncepcja hormonalna o przedłużonym działaniu; 1 implant zakładany podskórnie, pozostający pod skórą do 3 lat, usuwany nie później niż po upływie 3 lat od daty założenia. Droga i miejsce podania: podskórnie, bezpośrednio pod skórę, po wewnętrznej stronie ramienia ręki niedominującej, nad mięśniem trójgłowym, w odległości ok. 8–10 cm od nadkłykcia przyśrodkowego kości ramiennej i 3–5 cm do tyłu od bruzdy między bicepsem a mięśniem trójgłowym, co pozwala ominąć duże naczynia i nerwy. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Czas założenia zależnie od wcześniejszej antykoncepcji: Bez antykoncepcji hormonalnej w poprzednim miesiącu: założenie pomiędzy 1. a 5. dniem cyklu miesiączkowego, nawet jeśli krwawienie jeszcze trwa (1. dzień cyklu = pierwszy dzień krwawienia). Zmiana ze złożonej antykoncepcji hormonalnej (doustnej, dopochwowej, transdermalnej): preferencyjnie w następnym dniu po ostatniej tabletce zawierającej substancje czynne lub w dniu usunięcia systemu dopochwowego bądź transdermalnego; najpóźniej w dniu, w którym należałoby rozpocząć kolejny cykl (po przerwie lub tabletkach placebo). Zmiana z antykoncepcji zawierającej wyłącznie progestagen: z iniekcji – w dniu, w którym wypadałaby następna iniekcja; z tabletki zawierającej tylko progestagen – w dowolnym dniu miesiąca, w ciągu 24 h od przyjęcia ostatniej tabletki; z poprzedniego implantu lub systemu domacicznego uwalniającego progestagen (IUS) – w dniu usunięcia poprzedniego. Po aborcji lub poronieniu: w I trymestrze – jeśli założony w ciągu 5 dni, dodatkowe metody antykoncepcji nie są konieczne; w II trymestrze – jeśli założony w ciągu 21 dni, dodatkowe metody nie są konieczne. Po porodzie: możliwe natychmiast po porodzie, zarówno u kobiet karmiących, jak i niekarmiących, w oparciu o indywidualną ocenę korzyści i ryzyka; jeśli założony w ciągu 21 dni – bez dodatkowej antykoncepcji, jeśli po 21 dniach od porodu – zaleca się metodę barierową przez 7 dni. Dodatkowa antykoncepcja: przy założeniu w sposób zalecany dodatkowe metody nie są konieczne; przy terminie odbiegającym od zalecanego – metoda barierowa przez 7 dni po założeniu. Znieczulenie miejscowe przy zakładaniu: np. znieczulenie w sprayu lub wstrzyknięcie 2 ml 1% roztworu lidokainy bezpośrednio pod skórę wzdłuż kanału wprowadzania. Przy usuwaniu: znieczulenie miejsca nacięcia, np. 0,5–1 ml 1% roztworu lidokainy, podane pod implant, aby znajdował się blisko powierzchni skóry. Wymiana: niezwłoczne założenie kolejnego implantu po usunięciu poprzedniego zapewnia stałą ochronę antykoncepcyjną; nowy implant można założyć w to samo ramię, często przez to samo nacięcie, pod warunkiem prawidłowego położenia miejsca (8–10 cm od nadkłykcia przyśrodkowego, 3–5 cm do tyłu od bruzdy).

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa - rozpoznane lub podejrzewane nowotwory złośliwe zależne od hormonów płciowych - łagodne lub złośliwe guzy wątroby, obecnie lub w wywiadzie - ciężkie choroby wątroby obecnie lub w wywiadzie, do czasu normalizacji wskaźników czynności wątroby - krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie Ostrożnie: - rak piersi (ryzyko przy stosowaniu progestagenów prawdopodobnie porównywalne z ryzykiem przy złożonej antykoncepcji doustnej) - ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby (wskazana konsultacja specjalistyczna) - czynniki ryzyka żylnej lub tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej - choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie (ryzyko nawrotu) - długotrwałe unieruchomienie z powodu operacji lub choroby - nadciśnienie tętnicze rozwijające się w trakcie stosowania lub oporne na leczenie - cukrzyca (wpływ na insulinooporność i tolerancję glukozy, konieczne monitorowanie) - skłonność do ostudy (należy unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie UV) - zwiększona masa ciała (możliwe zmniejszenie skuteczności antykoncepcyjnej, zwłaszcza w trzecim roku) - ryzyko ciąży pozamacicznej u kobiet z zatrzymaniem miesiączki i bólami brzucha - obniżony nastrój i depresja (ryzyko ciężkiego przebiegu i zachowań samobójczych) - jednoczesne stosowanie leków zmniejszających stężenie etonogestrelu w osoczu (możliwa mniejsza skuteczność)

Leki indukujące enzymy mikrosomalne przyspieszają klirens hormonów płciowych, co grozi krwawieniami z dróg rodnych i osłabieniem działania antykoncepcyjnego; interakcje z produktami indukującymi enzymy mikrosomalne mogą skutkować zwiększeniem klirensu hormonów płciowych i prowadzić do wystąpienia krwawienia miesiączkowego i (lub) zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej. Etonogestrel jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Induktory enzymatyczne (zmniejszenie skuteczności antykoncepcyjnej): barbiturany, bozentan, karbamazepina, fenytoina, prymidon, ryfampicyna oraz leki stosowane w zakażeniach HIV/HCV, takie jak efawirenz, boceprewir, newirapina, a prawdopodobnie także felbamat, gryzeofulwina, okskarbazepina, topiramat oraz produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Indukcja enzymów może być widoczna już po kilku dniach leczenia, maksymalna zwykle w ciągu kilku tygodni, a po przerwaniu leczenia może utrzymywać się przez około 4 tygodnie. Inhibitory HIV/HCV o zmiennym wpływie: jednoczesne podawanie wielu połączeń inhibitorów proteazy HIV i nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, w tym połączeń z inhibitorami HCV, może zwiększać lub zmniejszać stężenie etonogestrelu, a wpływ netto tych zmian może niekiedy mieć znaczenie kliniczne. Inhibitory CYP3A4 (zwiększenie stężenia): silne inhibitory, np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, oraz umiarkowane, np. flukonazol, diltiazem, erytromycyna, mogą zwiększać stężenie etonogestrelu. Wpływ na inne leki: hormonalne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na metabolizm niektórych substancji czynnych, zwiększając ich stężenie (np. cyklosporyny) lub zmniejszając (np. lamotryginy). Progestageny mogą hamować metabolizm cyklosporyny, prowadząc do wzrostu jej stężenia w osoczu i ryzyka toksyczności. Cukrzyca: z uwagi na wpływ progestagenów na kontrolę glikemii może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych. Wpływ na badania laboratoryjne: steroidy mogą modyfikować wyniki niektórych oznaczeń – biochemicznych parametrów czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia białek nośnikowych w osoczu (np. globulin wiążących kortykosteroidy), frakcji lipidowo-lipoproteinowych, parametrów metabolizmu węglowodanów oraz koagulacji i fibrynolizy, przy czym zmiany zwykle pozostają w granicach normy.

Najczęstsze są zaburzenia krwawień miesiączkowych – nieprzewidywalne przed założeniem implantu zmiany obejmujące brak krwawień, krwawienia rzadkie, częste lub ciągłe, zmianę intensywności (nasilenie lub zmniejszenie) oraz czasu trwania krwawienia. Brak krwawień występuje u ok. 1 na 5 kobiet, a częste i (lub) przedłużające się krwawienia u kolejnej 1 na 5; rzadko krwawienia obfite. Zmiany w krwawieniach były najczęstszym powodem zaprzestania terapii (ok. 11%). Bardzo często: bóle głowy; trądzik; nieregularne krwawienia miesiączkowe; tkliwość i ból piersi. Często: zakażenia pochwy; zwiększenie apetytu; chwiejność emocjonalna, obniżony nastrój, nerwowość, zmniejszenie libido; zawroty głowy; uderzenia gorąca; ból brzucha, nudności, wzdęcia; łysienie; bolesne krwawienia miesiączkowe, torbiele jajników; ból i reakcje w miejscu wprowadzenia implantu, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne; zwiększenie masy ciała. Niezbyt często: zapalenie gardła, katar, zakażenie układu moczowego; nadwrażliwość; niepokój, bezsenność; migrena, senność; wymioty, zaparcia, biegunka; nadmierne owłosienie, wysypka, świąd; bóle pleców, bóle stawów, bóle mięśni, bóle kostno-mięśniowe; dyzuria; nadmierna wydzielina z dróg rodnych, dyskomfort w obrębie sromu i pochwy, mlekotok, powiększenie piersi, świąd narządów płciowych; gorączka, obrzęk; zmniejszenie masy ciała. Po wprowadzeniu do obrotu, w rzadkich przypadkach, opisano znamienne klinicznie zwiększenie ciśnienia tętniczego. Odnotowano ponadto idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe oraz łojotok. Mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy oraz pogorszenie już istniejącego lub dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. Działania związane z procedurą: zasinienia i krwiaki, miejscowe podrażnienie, ból lub świąd w miejscu zakładania i usuwania implantu; założenie może wywołać reakcje wazowagalne (niedociśnienie, zawroty głowy, omdlenia). W miejscu założenia mogą zachodzić procesy zwłóknienia, tworzenie blizn lub rozwój ropnia; mogą wystąpić parestezje lub objawy je przypominające. Opisano zewnętrzne wydalenie implantu lub jego przemieszczenie, w rzadkich przypadkach do klatki piersiowej, a także – w rzadkich przypadkach – lokalizację w naczyniach krwionośnych, w tym w tętnicy płucnej. Przy umiejscowieniu w tętnicy płucnej zgłaszano ból w klatce piersiowej i (lub) zaburzenia oddychania (duszność, kaszel, krwioplucie), choć w innych przypadkach objawy nie występowały. W rzadkich przypadkach odnotowano ciążę pozamaciczną.

Przeciwwskazany w ciąży; w razie zajścia w ciążę implant należy usunąć. W badaniach na zwierzętach bardzo duże dawki progestagenów powodowały maskulinizację płodów żeńskich. Rozległe badania epidemiologiczne nie wykazały zwiększonego ryzyka wad wrodzonych u dzieci matek stosujących doustne środki antykoncepcyjne przed ciążą ani działania teratogennego przy niezamierzonym stosowaniu w ciąży; nie jest jednak pewne, czy odnosi się to również do etonogestrelu w postaci implantu. Dane z monitorowania bezpieczeństwa produktów zawierających etonogestrel i dezogestrel (etonogestrel jest metabolitem dezogestrelu) także nie wskazują na zwiększone ryzyko. Laktacja: dozwolony – nie wpływa na wydzielanie ani jakość pokarmu (stężenie białka, laktozy i tłuszczu). Do mleka przenikają niewielkie ilości etonogestrelu – po miesiącu uwalniania z implantu, przy spożyciu mleka 150 ml/kg mc./dobę, niemowlę otrzymuje ok. 27 ng/kg mc./dobę, co odpowiada ok. 2,2% dobowej dawki matki w przeliczeniu na masę ciała i ok. 0,2% szacowanej bezwzględnej dawki dobowej matki. Stężenie etonogestrelu w pokarmie maleje z czasem. W ograniczonej obserwacji długoterminowej 38 dzieci matek z implantem założonym między 4. a 8. tygodniem po porodzie, karmionych piersią średnio 14 miesięcy i obserwowanych do 36. miesiąca życia, nie stwierdzono różnic we wzrastaniu oraz rozwoju fizycznym i psychomotorycznym w porównaniu z dziećmi karmionymi piersią, których matki stosowały wkładkę wewnątrzmaciczną. Rozwój i wzrost dziecka wymaga jednak starannej obserwacji; stosowanie w okresie karmienia piersią jest dopuszczalne.

Na podstawie profilu farmakodynamicznego nie przewiduje się wpływu lub przewiduje się jedynie nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn przy podaniu w postaci implantu podskórnego.

Aktywny metabolit dezogestrelu. Po założeniu implantu podskórnego wchłania się szybko do krążenia; stężenia hamujące owulację osiągane w ciągu 1 doby, a stężenia maksymalne w surowicy (472–1270 pg/ml) w ciągu 1–13 dni. Tempo uwalniania z implantu maleje w czasie, przez co stężenia w surowicy szybko obniżają się w pierwszych miesiącach – pod koniec pierwszego roku ok. 200 pg/ml (150–261 pg/ml), a pod koniec trzeciego roku ok. 156 pg/ml (111–202 pg/ml). Zmienność stężeń częściowo wynika ze zmian masy ciała. Dystrybucja: silnie wiązany z białkami osocza (95,5–99%), głównie z albuminami, w mniejszym stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe. Objętość dystrybucji centralna ok. 27 l, całkowita ok. 220 l, z dużymi wahaniami podczas stosowania implantu. Metabolizm: podlega hydroksylacji i redukcji; metabolity sprzęgane do siarczanów i glukuronianów. Metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Wg badań na zwierzętach krążenie jelitowo-wątrobowe prawdopodobnie nie wpływa na aktywność progestagenową. Eliminacja: po podaniu dożylnym okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 25 godz., klirens ok. 7,5 l/godz.; oba parametry stałe w okresie leczenia. Etonogestrel i jego metabolity (wolne steroidy oraz związki sprzężone) wydalane z moczem i kałem w proporcji 1,5:1. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka, ze współczynnikiem mleko/surowica 0,44–0,50 w pierwszych czterech miesiącach. Średnie przenoszenie do organizmu niemowlęcia ok. 0,2% dobowej dawki matki (2,2% w przeliczeniu na kg mc.), ze stopniowym, znamiennym zmniejszaniem stężeń w czasie.