Etopozyd

Półsyntetyczna pochodna podofilotoksyny o działaniu przeciwnowotworowym; zaburza czynność topoizomerazy II, hamując syntezę DNA, najsilniej działa na komórki w późnej fazie S i fazie G2 cyklu komórkowego. Dominującym efektem makromolekularnym jest rozerwanie podwójnej nici DNA w wyniku interakcji z topoizomerazą II lub tworzenia wolnych rodników. Odpowiedź zależy od stężenia: w dużych stężeniach (10 μg/ml lub większych) komórki rozpoczynające mitozę ulegają rozpuszczeniu, natomiast w małych stężeniach (0,3–10 μg/ml) komórki są powstrzymywane przed przejściem do profazy; zespół mikrotubul pozostaje nienaruszony. Badania in vitro sugerują, że istotną rolę w aktywności wobec DNA może odgrywać metaboliczna aktywacja przez utlenienie do pochodnej O-chinonowej. W fibroblastach kurcząt wykazano, że etopozyd powoduje zatrzymanie metafazy.

Cytostatyk stosowany w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami we wskazaniach onkologicznych. Onkologia dorosłych: rak jądra – leczenie pierwszego rzutu postaci nawracającej lub opornej na terapię; drobnokomórkowy rak płuc; ciążowa choroba trofoblastyczna o wysokim ryzyku – leczenie pierwszego i drugiego rzutu; nienabłonkowy rak jajnika; nabłonkowy rak jajnika oporny na związki platyny. U dorosłych i dzieci: chłoniak Hodgkina; chłoniak nieziarniczy; ostra białaczka szpikowa.

Podawanie wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Podawany drogą powolnej infuzji dożylnej, zwykle przez 30 do 60 minut. Dorośli: 50–100 mg/m² pc./dobę w dniach 1.–5. lub 100–120 mg/m² pc./dobę w dniach 1., 3. i 5., co 3 do 4 tygodni, w skojarzeniu z innymi lekami wskazanymi w leczonej chorobie. Dawkę modyfikuje się z uwzględnieniem działania mielosupresyjnego innych leków stosowanych w skojarzeniu oraz efektów wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii, które mogły zmniejszyć rezerwy szpiku kostnego. Modyfikacja dawki: dostosowanie po dawce początkowej, jeżeli liczba neutrofilów poniżej 500 komórek/mm³ utrzymuje się dłużej niż 5 dni; ponadto w razie gorączki, infekcji lub gdy liczba płytek krwi wynosi mniej niż 25 000 komórek/mm³, jeśli nie jest to spowodowane chorobą nowotworową; a także przy toksyczności 3. lub 4. stopnia lub gdy klirens nerkowy jest mniejszy niż 50 ml/min. Dzieci i młodzież: w chłoniaku Hodgkina, chłoniaku nieziarniczym i ostrej białaczce szpikowej stosowany u dzieci w dawkach 75–150 mg/m² pc./dobę przez 2 do 5 dni w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Schemat leczenia należy ustalać wg aktualnych specjalistycznych protokołów i wytycznych. W raku jajnika, drobnokomórkowym raku płuc, ciążowej chorobie trofoblastycznej i raku jądra nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 18 lat i brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku: u pacjentów >65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek, a jedynie w zależności od czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek – dawka początkowa wg klirensu kreatyniny: >50 ml/min – 100% dawki; 15–50 ml/min – 75% dawki. Przy klirensie kreatyniny <15 ml/min oraz u pacjentów dializowanych prawdopodobnie konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki, ponieważ klirens etopozydu jest u nich jeszcze bardziej zmniejszony. Kolejne dawki w umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu czynności nerek dostosowuje się wg efektu klinicznego i indywidualnej tolerancji. Ponieważ etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy, można go podawać zarówno przed, jak i po hemodializie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - karmienie piersią - jednoczesne szczepienie przeciw żółtej febrze lub innymi żywymi szczepionkami u pacjentów z obniżoną odpornością - liczba neutrofilów poniżej 1500 komórek/mm3 lub płytek krwi poniżej 100 000 komórek/mm3, jeśli nie jest to skutek choroby nowotworowej Ostrożnie: - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (konieczność redukcji dawki) - zaburzenia czynności wątroby (ryzyko kumulacji, monitorowanie czynności wątroby) - małe stężenie albumin w surowicy (zwiększona ekspozycja i ryzyko toksyczności) - mielosupresja jako toksyczność ograniczająca dawkę, z ryzykiem zgonu - czynne zakażenie bakteryjne (opanować przed rozpoczęciem leczenia) - wcześniejsza radioterapia lub chemioterapia (odczekać na regenerację szpiku) - ryzyko reakcji anafilaktycznych (dreszcze, gorączka, tachykardia, skurcz oskrzeli, duszność, niedociśnienie mogące prowadzić do zgonu) - niedociśnienie przy zbyt szybkim wstrzyknięciu dożylnym (podawać wyłącznie w powolnej infuzji) - reakcje w miejscu wkłucia i ryzyko wynaczynienia - ryzyko zespołu rozpadu guza (niekiedy śmiertelnego), zwłaszcza przy dużych, wrażliwych na leczenie guzach i niewydolności nerek - ryzyko odwracalnej ostrej niewydolności nerek po dużych dawkach z napromienianiem całego ciała, głównie u dzieci - ryzyko wtórnej ostrej białaczki z zespołem mielodysplastycznym lub bez, przy skojarzeniu z chemioterapią - działanie mutagenne (skuteczna antykoncepcja u obu płci w trakcie i przez 6 miesięcy po leczeniu) - możliwość obniżenia płodności u mężczyzn

Cyklosporyna w dużych dawkach, zwiększających jej stężenie w osoczu powyżej 2000 ng/ml, podawana z etopozydem doustnym prowadzi do 80% zwiększenia ekspozycji na etopozyd (AUC) z 38% zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozydu w porównaniu z monoterapią. Nasilała leukopenię; dawki etopozydu należy zmniejszyć o połowę przy skojarzeniu z dużymi dawkami cyklosporyny. Cisplatyna – jednoczesne stosowanie związane jest ze zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozydu. Podanie etopozydu 2 dni po dawce cisplatyny wiązało się z wyraźnym spadkiem klirensu etopozydu i większą toksycznością niż ta sama dawka podana 21 dni po cisplatynie. Leki przeciwpadaczkowe: jednoczesne stosowanie fenytoiny lub fenobarbitalu związane jest ze zwiększeniem klirensu etopozydu i obniżeniem jego skuteczności, a inne pobudzające enzymy leczenie przeciwpadaczkowe może wiązać się ze zwiększeniem klirensu etopozydu oraz zmniejszeniem jego skuteczności. Zależność jest dwukierunkowa – równoczesne podawanie leków przeciwpadaczkowych oraz etopozydu może prowadzić do zmniejszonej kontroli napadów padaczkowych z powodu interakcji farmakokinetycznych między lekami. Wypieranie z wiązań z białkami osocza (etopozyd wiąże się z białkami osocza w ok. 97%): fenylobutazon, salicylan sodu oraz kwas acetylosalicylowy mogą wypierać etopozyd z wiązania z białkami osocza. Warfaryna: jednoczesne stosowanie z etopozydem może skutkować zwiększeniem wartości INR – zaleca się ścisłe monitorowanie tego współczynnika. Leki mielosupresyjne: wcześniejsze lub równoczesne stosowanie innych leków o podobnym działaniu mielosupresyjnym jak etopozyd może mieć skumulowany lub synergiczny efekt. Szczepionki: szczepienie przeciwko żółtej febrze niesie zwiększone ryzyko zagrażającej życiu ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej; stosowanie żywych szczepionek jest przeciwwskazane u pacjentów z obniżoną odpornością. Antracykliny: w badaniach nieklinicznych odnotowano oporność krzyżową między antracyklinami i etopozydem. Zalecana ostrożność przy skojarzeniu z lekami hamującymi aktywność fosfataz, takimi jak lewamizol. Sok grejpfrutowy: może zmniejszać biodostępność etopozydu podawanego doustnie, choć etopozyd jest demetylowany przez izoenzym CYP3A4.

Brak lub jedynie bardzo skąpe dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży; w badaniach na myszach i szczurach wykazano działanie teratogenne. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalnie szkodliwy dla płodu, jeżeli podany zostanie kobiecie w ciąży. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia etopozydem. W razie stosowania w ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie leczenia konieczne poinformowanie o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: kobiety zdolne do posiadania potomstwa powinny unikać zajścia w ciążę; ze względu na mutagenne działanie etopozydu pacjenci obu płci powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeżeli pacjent chciałby mieć dzieci po zakończeniu leczenia, zalecana jest lekarska konsultacja genetyczna. Laktacja: przeciwwskazany – etopozyd przenika do mleka ludzkiego. Istnieje możliwość wystąpienia ciężkich reakcji niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia. Należy zdecydować o przerwaniu karmienia albo leczenia, uwzględniając korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści dla matki wynikające z leczenia. Płodność: etopozyd może spowodować obniżenie płodności u mężczyzn, dlatego należy rozważyć przechowanie nasienia w celu wykorzystania go do zapłodnienia w późniejszym czasie.

Nie przeprowadzono badań wpływu etopozydu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność ta może być pośrednio upośledzona przez działania niepożądane substancji: zmęczenie, senność, nudności, wymioty, ślepotę korową, reakcje nadwrażliwości z niedociśnieniem.

Wchłanianie po podaniu doustnym zmienne, średnio ok. 50% dawki wchłania się. Po dożylnej infuzji lub doustnym podaniu kapsułek wartości Cmax i AUC wykazują wyraźną zmienność zarówno u indywidualnych pacjentów, jak i między pacjentami. Dystrybucja: średnie objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wahają się w granicach od 18 do 29 litrów. Silne wiązanie z białkami osocza – około 94%; w warunkach in vitro etopozyd wiąże się bardzo łatwo (97%) z białkami osocza ludzkiego. Stopień wiązania jest bezpośrednio zależny od stężenia albumin w surowicy krwi u pacjentów chorych na raka i u zdrowych ochotników, a niezwiązana część etopozydu jest zależna w dużym stopniu od stężenia bilirubiny u pacjentów chorych na raka. Słabo przenika przez barierę krew–mózg; stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowią 1–10% stężeń w osoczu. Przenika do mleka kobiecego. Metabolizm: metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Metabolit hydroksykwasu powstaje w wyniku przerwania pierścienia laktonowego; z moczem wydalane są także glukuronid i (lub) koniugaty siarkowe etopozydu, a O-demetylacja pierścienia dimetoksyfenolowego na szlaku CYP3A4 prowadzi do powstania odpowiedniego katecholu. Eliminacja: po podaniu dożylnym proces dwufazowy – okres półtrwania dystrybucji ok. 1,5 godziny, biologiczny okres półtrwania 4–11 godzin. Całkowity klirens 33–48 ml/min lub 16–36 ml/min/m2 pc.; niezależny od wielkości dawki w zakresie 100–600 mg/m2 pc., podobnie jak biologiczny okres półtrwania. Po podaniu dożylnym etopozydu znakowanego 14C materiał radioaktywny wydalany był z moczem średnio w 56% (45% dawki jako etopozyd) i z kałem w 44% po upływie 120 godzin. W tym samym zakresie wielkości dawek wartości AUC i Cmax rosną liniowo wraz ze zwiększeniem dawki. Zaburzenia czynności nerek: obserwowano zmniejszenie całkowitego klirensu, zwiększenie AUC oraz większą objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym. Zaleca się redukcję dawki – przy klirensie kreatyniny 15–50 ml/min podaje się 75% zalecanej dawki; brak zaleceń dla klirensu poniżej 15 ml/min, choć sugeruje się rozważenie dalszej redukcji dawki. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów chorych na raka z zaburzeniami czynności wątroby całkowity klirens etopozydu nie zmniejsza się. Nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby opisywano głównie po dużych dawkach. Populacje szczególne: niewielkie różnice parametrów farmakokinetycznych między pacjentami w wieku ≤65 lat a >65 lat nie są uważane za klinicznie istotne; podobnie niewielkie różnice między osobnikami różnej płci nie są uważane za klinicznie istotne. Dzieci i młodzież: w przypadku dzieci ok. 55% dawki wydalane jest z moczem jako etopozyd w ciągu 24 godzin; średni klirens nerkowy 7–10 ml/min/m2 pc., czyli ok. 35% całkowitego klirensu w zakresie dawek 80–600 mg/m2 pc., przy czym eliminacja zachodzi zarówno drogą nerkową, jak i pozanerkową – w procesach przemiany materii i z żółcią. Wpływ choroby nerek na klirens osoczowy u dzieci nie jest znany. Podwyższona aktywność SGPT u dzieci wiąże się ze zmniejszonym całkowitym klirensem leku; zmniejszenie całkowitego klirensu etopozydu u dzieci może też wynikać z wcześniejszego stosowania cisplatyny. W przypadku dzieci stwierdzono odwrotną zależność między stężeniem albumin w osoczu a klirensem nerkowym etopozydu.